frontiere în neurologie

Introducere

Neuroacantocitoza este un termen superordonat pentru un grup de sindroame rare care se caracterizează prin simptome neurologice în combinație cu celule roșii din sânge deformate (acantocite). Acest raport se concentrează asupra Coreei-acantocitoză (ChAc) , care este o boală orfană cu aproximativ 1.000 de persoane afectate la nivel mondial cauzate de mutații autozomal-recesive în gena VPS13A (vacuolar protein sorting 13 homolog a) pe cromozomul 9q (1). Boala are un curs progresiv, cauzele mortalității crescute pot fi declinate funcțiile motorii corelate cu condițiile de risc, cum ar fi disfagia, dar au fost descrise și decese bruște neașteptate (2, 3). Până în prezent, nu există un tratament cauzal.

coexistența suspectă a acantocitozei și a tulburărilor de mișcare a fost raportată pentru prima dată în anii 1970 de Levine și Critchley (4, 5) și de atunci a fost acceptată ca trăsătură proeminentă a bolii. Cu toate acestea, cu raportul nostru de caz descriem un fenotip clinic rar de ChAc lipsit de tulburări de mișcare evidente, sugerând o varietate mai largă de prezentări clinice. Instrumentele de diagnosticare trebuie să facă față acestor provocări pentru a stabili diagnosticul corect, sugerăm aici neuroimagistica moleculară ca metodă cheie.

raport de caz

pacientul cu indice masculin a prezentat pentru prima dată la vârsta de 25 de ani două crize tonice clonice bilaterale neprovocate. Nu a existat nici un istoric medical. Scanarea RMN a creierului și EEG la acea vârstă au fost normale și nu a fost inițiat niciun tratament din cauza reticenței pacientului și a evenimentelor rare. Cu toate acestea, pacientul a avut convulsii în curs de desfășurare prezentându-se acum ca epilepsie parțială. El a descris reapariția sentimentelor de amețeală bruscă care au fost diagnosticate ca o aură vertiginoasă. Mai mult, el a avut convulsii discognitive în care a arătat fie (a) lipsa de reacție și recitarea rugăciunilor turcești, (b) automatisme orale, fie (c) jucându—se cu mâinile și rostind sunete-toate evoluând parțial în convulsii tonice clonice. Video-EEG a arătat acum complexe locale de unde spike atât în lobul temporal drept, cât și în cel stâng. În conformitate cu Semiologia convulsiilor, s-a pus diagnosticul de epilepsie bilaterală a lobului temporal și s-a început medicația cu levetiracetam.

la vârsta de 31 de ani convulsiile nu au fost suprimate în totalitate, ca parte a diagnosticării ulterioare a epilepsiei lobului temporal, pacientul a suferit un FDG-PET (Figura 1) care a prezentat un hipometabolism meziotemporal bilateral, în conformitate cu originea convulsiilor meziotemporale. Cu toate acestea, a existat și un hipometabolism striatal marcat, extrem de neobișnuit, care a ridicat suspiciunea unei tulburări de mișcare neurodegenerativă. În consecință, a fost inițiată o evaluare extensivă de monitorizare (a se vedea Figura 2). S-a efectuat un FP-cit-SPECT care a determinat o pierdere moderată bilaterală a disponibilității transportorului de dopamină striatală, în concordanță cu o scădere a integrității nigrostriatale (Figura 1). Un RMN de înaltă rezoluție a prezentat acum atrofia bilaterală a nucleului caudatus (Figura 3). Examenul neurologic a arătat un model discret de mers legat și hipomimie, dar nici o altă afecțiune a sistemului motor extrapiramidal și nici un simptom bulbar, cum ar fi distonia de hrănire. În afară de starea reflexă scăzută la nivelul membrelor inferioare, pentru care studiile de conducere nervoasă au confirmat o polineuropatie axonală senzorimotorie, examenul neurologic a fost normal. Simptomele neuropsihologice au inclus aspecte ale unei tulburări de anxietate, iar pacientul a raportat dificultăți cu pierderea memoriei pe termen scurt. Cu toate acestea, testarea neuropsihologică nu a confirmat defecțiunea mnestică vădită, ci mai degrabă o distragere nespecifică, care ar fi putut fi îmbunătățită suplimentar de suprimarea insuficientă a convulsiilor la momentul respectiv. Testele de laborator au fost negative pentru orice epilepsie simptomatică (i. e., anticorpi autoimune-encefalită, anticorpi antineuronali). Lichidul cefalorahidian nu a prezentat semne de inflamație, ci o creștere moderată a proteinelor (765 mg/l). Analiza aminelor biogene din lichidul cefalorahidian a relevat o creștere a glutaminei pe care am asociat-o cu crizele recente. În sângele periferic, s-au găsit 0,4% din acantocite. Testele serologice pentru boala Wilson au fost negative. Vizibil a fost o creștere persistentă a creatinkinazei (interval: 1.000–3.000 U/L) care a condus la diagnosticul suspectat de o tulburare mitocondrială. Pentru investigații ulterioare, a fost efectuat un test ischemic de lactat care a arătat rezultate normale. A fost efectuată o biopsie musculară a M. gastrocnemicus, dar analiza funcției mitocondriale și a lanțului respirator a fost normală.

istoria familiei a dezvăluit o consangvinitate a părinților săi (veri primari), care ei înșiși nu aveau antecedente medicale semnificative. Dintre cei șase frați ai săi, doi (cu vârste cuprinse între 20 și 30 de ani) suferiseră până acum și de convulsii generale (vezi Figura 4). Dosarele medicale ale fraților săi nu au fost disponibile pentru noi.

sub ipoteza unei tulburări de mișcare neurodegenerativă ereditară, pacientul și familia sa au fost trimiși pentru teste genetice. Secvențierea exomilor a dezvăluit o mutație trunchiată homozigotă c. 4326 t>A (p.Tyr1442*) în gena ChAc VPS13A la cei trei frați afectați. Părinții consanguini au fost detectați heterozigoți. Nu au fost identificate alte variante sau mutații în secvențierea exomului.

de fapt, într-o urmărire la vârsta de 33 de ani, pacientul index a avut încă doar simptome extrapiramidale marginale și niciunul nu a fost prezent la niciuna dintre surorile sale. Acum a dat impresia unei ușoare rigidități doar sub amorsare pe membrul superior drept și o bradikinezie ușoară a membrelor superioare. În timpul tratamentului cu levetiracetam și lacosamid, pacientul nu a suferit crize convulsive.

discuție

în cazul de față, demonstrăm că ChAc se poate manifesta clinic cu epilepsie de lob temporal lipsită de simptome motorii semnificative datorită unei noi mutații corespunzătoare a genei VPS13A.

cursul bolii este caracterizat de obicei printr-o tulburare de mișcare progresivă (inclusiv Coreea, distonie, parkinsonism), modificări cognitive și psihiatrice și simptome miopatice cu markeri serologici de acantocitoză și hipercemie. Convulsiile au fost observate anterior ca un simptom al ChAc (6), dar tulburările de mișcare sunt încă considerate simptomul cheie. Există dovezi că epilepsia, și mai precis epilepsia originară din lobul temporal, ar putea fi un fenotip subestimat al ChAc. Peluso și colab. a raportat un pacient similar cu al nostru, care, chiar și la vârsta de 46 de ani, nu a prezentat tulburări de mișcare în timp ce prezenta constatări neuroimagistice indicative ale implicării ganglionilor bazali (7). În conformitate cu aceasta, Scheid și colab. au descris trei pacienți care au suferit de epilepsie și scleroză a lobului temporal mesial (pe baza studiilor RMN) ca simptom predominant și au fost diagnosticați cu ChAc (8). Mai mult, Mente și colab. a furnizat recent rezultatele autopsiei unui pacient ChAc care a prezentat nu numai atrofia ganglionilor bazali, ci și scleroza hipocampală (9). În conformitate cu cazul nostru, implicarea bilaterală a hipocampului pare a fi o constatare comună (10, 11). Relația exactă dintre convulsii și scleroză este, totuși, încă o chestiune de găină sau ou. Rolul corelant al corein în dezvoltarea structurală a hipocampului nu este încă pe deplin înțeles. Interesant, într-un model de șoarece de schimbare structurală ChAc a fost văzut, ca expresia proteinei hipocampale a receptorului GABA (a) gamma 2 și a proteinei sale de ancorare chorein au fost crescute (12).

în rutina clinică, acest fenotip poate fi încă o provocare în găsirea diagnosticului corect. Primul indiciu crucial spre o boală neurodegenerativă la pacientul nostru a fost o scădere proeminentă a metabolismului glucozei striatale și o scădere moderată a integrității nigrostriatale pe FDG-PET și, respectiv, FP-CIT-SPECT. Mica colecție de rezultate imagistice funcționale, bazate pe descrierea seriilor de cazuri, arată că alterările metabolismului și disfuncția dopaminergică apar mai ales în nucleul caudat și putamen (13). RMN-ul creierului a evidențiat atrofia nucleului caudatus în cursul bolii, care a fost descrisă ca o constatare tipică în ChAc (14). În consecință, caracteristicile neurologice distincte includ de obicei Coreea, distonia alimentară, diskineziile orofaciolinguale și ticurile, alături de alte simptome ale afecțiunii ganglionilor bazali, cum ar fi parkinsonismul și distonia (3). Este tentant să speculăm că modificările striatale observate la pacientul nostru erau încă sub pragul de a provoca simptome (adică descoperiri imagistice prodromale), care pot apărea în cele din urmă pe măsură ce boala progresează. Prin urmare, încurajăm imagistica structurală și moleculară ca instrument de diagnostic sensibil în această boală orfană.

în ChAc, există descrieri ale numărului de acantocite între 5 și 50% (3), dar există câteva rapoarte de caz care demonstrează că acantocitele pot apărea doar târziu în cursul bolii (15), pot fi foarte scăzute sau chiar absente complet (16). Prin urmare, acantocitele nu trebuie considerate obligatorii pentru efectuarea diagnosticului. În plus, epilepsia ar putea întârzia diagnosticul, deoarece deghizează alte simptome tipice ale ChAc. În special, simptomele psihiatrice, cum ar fi modificările de personalitate și deteriorarea cognitivă, care sunt foarte frecvente, pot fi interpretate greșit și atribuite efectelor secundare legate de medicamente (adică levetiracetam) sau legate de convulsii. Hipercemia secundară este observată după convulsii clonice tonice generale și o creștere persistentă ar putea fi trecută cu vederea.

cazul nostru evidențiază, de asemenea, beneficiul crucial al secvențierii exomilor pentru a stabili un diagnostic corect, în special în bolile rare sau atunci când simptomele sunt vagi. Familia genelor vps13 (A–D) de mamifere prezintă un interes în creștere, iar mutațiile au fost identificate în alte boli neurologice, cum ar fi boala Parkinson autosomală recesivă sau ataxia spinocerebelară autozomală recesivă (17). Mutațiile recesive în VPS13D provoacă tulburări de mișcare cu debut în copilărie (18). Fiziopatologia subiacentă a ChAc nu este încă descifrată pe deplin, dar s-a arătat că VPS13A codifică proteina coreină care este exprimată omniprezent în creier și într-un număr mare de alte țesuturi (19). Studiile arată că participă la căile de semnalizare care reglează arhitectura citoscheletală, exocitoza și supraviețuirea celulelor (20). O altă mutație care a fost descrisă pentru a prezenta un fenotip dominat de convulsii la 9 pacienți cu ChAc este mutația c.2343del în gena VPS13A (21). Este rezonabil să presupunem că mutațiile specifice din aceeași genă au ca rezultat o anumită aberație a coreinei care provoacă un fenotip unic, de exemplu prin afectarea diferitelor zone ale creierului. Cu toate acestea, fiziopatologia de bază este încă doar speculativă și documentația suplimentară a mutațiilor cauzale va fi de interes. Arătăm aici că mutația trunchiată c. 4326 t>A (p.Tyr1442*), care nu a fost descrisă anterior, are ca rezultat un fenotip similar cu epilepsie predominantă la toți membrii familiei afectate.

observații finale

epilepsia (în special epilepsia lobului temporal bilateral) este probabil să fie un fenotip predominant al ChAc. Prin urmare, trebuie efectuată cu atenție o căutare a steagurilor roșii suplimentare (cum ar fi hipercemia, istoricul familial, polineuropatia). În cazurile suspecte de căutare pentru acantocite în sânge și creier RMN ar trebui să fie adăugate ca aceste instrumente sunt disponibile pe scară largă. În caz de îndoială, diagnosticul trebuie completat cu FDG-PET și/sau FP-cit-SPECT, deoarece acestea sunt sensibile în detectarea implicării striatale. În epilepsiile autozomale recesive cu constatări indicative pentru o boală neurodegenerativă VPS13UN test unic de genă sau chorein Western blot ar trebui apoi utilizat pentru a stabili diagnosticul corect. Acestea din urmă ar trebui luate în considerare și în alte tulburări neurodegenerative fără etiologie definită genetic.

declarație de etică

consimțământul scris informat a fost obținut de la pacient pentru participarea la studiu. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui raport de caz.

contribuții ale autorului

JW, MR și SK au participat la managementul pacienților. JW a scris prima schiță a manuscrisului. LF, HU și PM au pregătit cifre. Toți autorii au contribuit la revizuirea manuscrisului, au citit și au aprobat versiunea trimisă.

Declarație privind conflictul de interese

HU este acționar al Veobrain Gmbh, un spin-off al Centrului Medical Universitar Freiburg.

autorii rămași declară că cercetarea a fost efectuată în absența oricăror relații comerciale sau financiare care ar putea fi interpretate ca un potențial conflict de interese.