gestionarea hiponatremiei la pacienții cu insuficiență cardiacă

utilizarea Vaptanilor în tratarea hiponatremiei

acțiunile AVP sunt mediate de o interacțiune a peptidei cu o serie de receptori localizați pe celule în tot corpul. Vaptanii sunt agenți nonpeptidergici care blochează interacțiunea AVP cu acești receptori; sunt clasificați în funcție de subtipul receptorului pe care îl afectează. Așa cum am menționat mai devreme, activarea receptorului V2 pe celulele tubulare renale crește permeabilitatea canalului de colectare la apă și duce la reabsorbția apei libere.35 receptorul V1A este localizat pe celulele musculare netede vasculare unde mediază o creștere a tonusului vasomotor. Receptorii V1A se găsesc, de asemenea, pe trombocite și în miometru, unde mediază agregarea și, respectiv, contracția uterină. Unii dintre antagoniștii AVP (de exemplu, conivaptan) blochează atât receptorii V1A, cât și V2, în timp ce alții (de exemplu, tolvaptan și lixivaptan) sunt selectivi pentru receptorul v2.

tolvaptanul, un agent selectiv V2, a fost studiat extensiv atât la pacienții cu insuficiență cardiacă, cât și la pacienții cu hiponatremie din diverse cauze. Unul dintre studiile inițiale a fost efectuat la un grup de 254 de pacienți cu insuficiență cardiacă care au fost randomizați pentru a primi tolvaptan în doze cuprinse între 30 mg și 60 mg pe zi sau placebo.36 tolvaptanul la toate dozele studiate a fost asociat cu reduceri semnificative ale greutății corporale și ameliorarea semnelor și simptomelor insuficienței cardiace. Toate dozele au fost, de asemenea, asociate cu o creștere a concentrațiilor serice de sodiu în acest studiu. Pacienții care au fost hiponatremici au reprezentat 28% din populația studiată și acești pacienți au prezentat cea mai mare creștere a sodiului seric. De remarcat a fost faptul că, încă din ziua 1 a studiului, 80% dintre pacienții cu tolvaptan (spre deosebire de 40% din placebo) au avut o normalizare a nivelurilor serice de sodiu. Aceste efecte au apărut fără modificări semnificative ale tensiunii arteriale sau ale funcției renale, iar efectele secundare majore care au fost observate au fost poliuria, gura uscată și setea. Acest studiu a fost urmat de studiul ACTIV în ICC, care a inclus o populație puțin mai mare de 319 pacienți (dintre care 21.3% au fost hiponatremici la momentul inițial) care au fost spitalizați din cauza insuficienței cardiace decompensate.17 greutatea corporală medie a scăzut semnificativ mai mult la pacienții tratați cu tolvaptan comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. Pacienții tratați cu Tolvaptan au prezentat, de asemenea, creșteri ale sodiului seric care au fost cele mai mari la pacienții care au fost hiponatremici la momentul inițial. Aceste modificări au persistat pe toată durata studiului. La analiza post-hoc, supraviețuirea fără evenimente a avut tendința de a fi mai lungă pentru grupul combinat de pacienți tratați cu tolvaptan comparativ cu placebo, dar nu au existat diferențe în ceea ce privește rata re-spitalizării sau vizitele neprogramate pentru insuficiență cardiacă. Ca și în studiul inițial, tolvaptanul a fost bine tolerat, uscăciunea gurii fiind principalul efect secundar. Nu au existat efecte hemodinamice sau renale semnificative.

eficacitatea antagonismului vasopresinei în insuficiența cardiacă studiu cu tolvaptan (EVEREST) studiu randomizat 4133 pacienți spitalizați pentru insuficiență cardiacă decompensată pentru a primi fie tolvaptan 30 mg zilnic, fie placebo în plus față de terapia standard. Obiectivul pe termen scurt al studiului a fost de a evalua efectele terapiei asupra unui punct final compus al pacientului evaluat caracteristicile clinice globale și pierderea în greutate în ziua 7 (sau în momentul externării din spital) după începerea tratamentului.37 rezultatele Everestului au demonstrat că pacienții tratați cu tolvaptan au prezentat o îmbunătățire mai mare a punctului final primar compus. Acest efect a fost determinat de o reducere mai mare a greutății corporale cu medicament activ. Deși modificările statusului clinic global nu au fost diferite între grupurile de studiu, pacienții tratați cu tolvaptan au raportat o ameliorare semnificativ mai mare a dispneei în ziua 1. În 1 (dar nu și celălalt dintre cele 2 studii componente ale Everestului) a existat, de asemenea, o îmbunătățire a edemului. În ziua 1 și la externare, grupul tratat cu tolvaptan cu hiponatremie (definit ca sodiu seric sub 134 mEq/L) a demonstrat creșteri semnificativ mai mari ale sodiului seric decât la pacienții tratați cu hiponatremie la care s-a administrat placebo. Tolvaptanul a fost bine tolerat, iar frecvențele evenimentelor adverse grave au fost similare între grupuri, fără exces de insuficiență renală sau hipotensiune arterială.

pacienții care au fost înrolați în EVEREST au fost apoi urmăriți pentru o medie de 9.9 luni de tratament cu tolvaptan sau placebo pentru a evalua efectele tratamentului asupra criteriilor finale primare duble de mortalitate de orice cauză (atât superioritate, cât și noninferioritate) și deces CV sau insuficiență cardiacă spitalizare.38 rezultatele nu au demonstrat diferențe semnificative în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea primară sau secundară între pacienții tratați cu tolvaptan și cei cărora li s-a administrat placebo. La pacienții cu EVEREST cu valori inițiale ale sodiului seric mai mici de 134 mEq/L, a existat o creștere semnificativă de 5, 49 mEq/l 5, 77 mEq/l (DS medie) în ziua 7 sau externare, dacă este mai devreme, cu tolvaptan, comparativ cu 1.85 mEq / l 5, 10 mEq/L în grupul placebo. Acest efect a fost observat încă din ziua 1 și s-a menținut pe parcursul celor 40 de săptămâni de tratament. Efectele secundare au fost minime. În general, tolvaptanul a crescut setea și uscăciunea gurii, dar frecvențele evenimentelor adverse majore au fost similare în cele 2 grupuri.

două studii paralele multicentrice, randomizate, dublu‐orb, controlate cu placebo, denumite colectiv studiul nivelurilor ascendente de Tolvaptan în hiponatremia 1 și 2 (sare‐1 și sare‐2), au examinat efectul tolvaptanului asupra hiponatremiei hipervolemice și euvolemice din diverse cauze.39 cei 448 de pacienți incluși în cele 2 studii au fost repartizați aleatoriu fie la placebo, fie la tolvaptan, începând cu o doză de 15 mg pe zi (crescând la 30 mg și apoi 60 mg, dacă este necesar, în funcție de concentrațiile serice de sodiu) și urmăriți pe o perioadă de 30 de zile. Populația a inclus 138 de pacienți (31%) cu insuficiență cardiacă cronică ca cauză a hiponatremiei, restul populației fiind împărțit între pacienții cu ciroză sau sindrom de hipersecreție inadecvată a hormonului antidiuretic (SIADH) și alte cauze ale hiponatremiei. Cele 2 puncte finale principale pentru toți pacienții au fost modificarea ariei medii zilnice de sub curbă pentru concentrația serică de sodiu de la momentul inițial la ziua 4 și Modificarea de la momentul inițial la ziua 30. Așa cum se arată în Figura 3, concentrațiile serice de sodiu au crescut semnificativ mai mult în grupul tratat cu tolvaptan decât în grupul placebo în primele 4 zile și după cele 30 de zile complete de tratament. O analiză planificată a studiilor privind sarea a demonstrat că corectarea hiponatremiei cu tolvaptan a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a stării mentale auto‐raportate, în special la pacienții cu hiponatremie marcată sau SIADH. Îmbunătățirile scorurilor de sănătate mintală au fost corelate pozitiv cu modificările serice atât în grupul tratat cu tolvaptan, cât și în grupul placebo și s‐au inversat după întreruperea tratamentului, sugerând că tulburările funcției mentale asociate hiponatremiei pot fi îmbunătățite semnificativ prin creșterea serului . Reacțiile adverse majore asociate cu tolvaptan au inclus sete crescută, gură uscată și urinare crescută. Tolvaptanul a fost aprobat de Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) pentru tratamentul hiponatremiei euvolemice și hipervolemice.

Figura 3

concentrațiile serice medii de sodiu în funcție de ziua vizitei pacientului în studiile SALT‐1 și SALT‐2. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, și colab. Tolvaptan, un antagonist selectiv al receptorilor v2 ai vasopresinei pe cale orală, pentru hiponatremie. N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Drepturi De Autor 2006 Massachusetts Medical Society. Toate drepturile rezervate. Asteriscurile indică P < 0, 001 pentru comparația dintre pacienții tratați cu tolvaptan și cei cărora li s-a administrat placebo. Pumnalele indică P < 0, 01 pentru comparația dintre tolvaptan și placebo. Administrarea tolvaptanului a fost întreruptă în ziua 30. Cercurile indică pacienții care primesc tolvaptan, iar pătratele indică pacienții care primesc placebo. Liniile orizontale indică limita inferioară a intervalului normal pentru concentrația serică de sodiu. Liniile verticale indică sfârșitul perioadei de tratament. HN denotă hiponatremie. Abreviere: Sare-1 / sare-2, studiul nivelurilor ascendente de Tolvaptan în hiponatremia 1 și 2.

Lixivaptanul este un alt antagonist selectiv al receptorilor V2 care a fost studiat la pacienții cu insuficiență cardiacă.40 într‐un studiu randomizat, dublu‐orb, controlat cu placebo, ascendent, cu doză unică, 42 pacienți care necesită diuretice, cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată, pacienții au primit fie placebo, fie doze de lixivaptan cuprinse între 10 mg și 400 mg. Cu excepția pacienților cărora li s‐a administrat doza de 10 mg, lixivaptan a produs o creștere semnificativă și dependentă de doză a volumului de urină pe o perioadă de 4 ore, comparativ cu placebo. În decurs de 24 de ore, creșterile volumului de urină au fost mai mari cu lixivaptan decât cu placebo și aceste creșteri au fost însoțite de creșteri semnificative ale excreției de apă fără substanțe dizolvate. La doze mai mari de lixivaptan, concentrațiile serice de sodiu au crescut semnificativ. Medicamentul a fost tolerat la acești pacienți, iar efectele secundare au avut tendința de a fi ușoare. Tratamentul hiponatremiei bazat pe Lixivaptan în evaluarea pacienților cardiaci clasa III/IV NYHA (studiu de echilibru) este un studiu în curs de desfășurare, care este conceput pentru a evalua dacă lixivaptan este un agent eficient și sigur pentru creșterea sodiului seric la pacienții cu insuficiență cardiacă care sunt supraîncărcați în volum și au hiponatremie. Punctele finale secundare ale studiului de echilibru includ mortalitatea de toate cauzele, efectele CV, spitalizarea HF și modificarea acută a greutății corporale.

antagonistul combinat al receptorilor V1A și V2 conivaptan a fost aprobat de FDA pentru tratamentul hiponatremiei euvolemice și hipervolemice. Efectele hemodinamice acute au fost studiate la 142 de pacienți cu insuficiență cardiacă clasa III și IV NYHA. Administrarea a 20 mg sau 40 mg conivaptan a redus semnificativ presiunea arterei pulmonare și a atriului drept în intervalul de la 3 ore la 6 ore după administrarea intravenoasă și a crescut semnificativ cantitatea de urină într‐o manieră dependentă de doză în primele 4 ore după administrare.41 într‐un alt studiu, 170 de pacienți spitalizați pentru agravarea insuficienței cardiace au fost repartizați aleatoriu la tratament cu conivaptan (doză de încărcare de 20 mg urmată de 2 perfuzii continue succesive de 24 de ore de 40, 80 sau 120 mg/zi) sau placebo în plus față de terapia lor standard.42 la 24 de ore, fiecare doză de conivaptan a avut o creștere semnificativă a producției de urină mai mare decât placebo, diferența fiind în medie de 1, 0 până la 1, 5 L. creșterea medie a sodiului seric la 24, 48 și 72 de ore a fost semnificativ mai mare în fiecare dintre grupurile cu conivaptan comparativ cu grupul placebo. După 48 de ore, conivaptanul a crescut concentrația plasmatică de sodiu cu 2, 25 mmol/L până la 3, 27 mmol/l mai mult decât placebo. Conivaptanul a fost bine tolerat la acești pacienți spitalizați cu insuficiență cardiacă. Reacțiile la locul perfuziei pentru acest medicament care se administrează intravenos au fost cel mai frecvent eveniment advers, iar administrarea medicamentului nu a fost asociată cu modificări importante din punct de vedere clinic ale semnelor vitale, tulburărilor electrolitice sau ritmului cardiac.

efectele conivaptanului asupra concentrațiilor serice de sodiu au fost evaluate la 84 de pacienți spitalizați cu hiponatremie euvolemică sau hipervolemică definită ca sodiu seric între 115 mEq/ până la 129 mEq/L. 43 acești pacienți au primit fie placebo intravenos, fie conivaptan administrat sub formă de doză de încărcare de 30 minute, 20 mg, urmată de o perfuzie de 96 de ore, fie de 40 mg/zi, fie de 80 mg/zi. Rezultatele prezentate în Figura 4 arată că ambele doze de conivaptan au fost asociate cu creșteri foarte semnificative sub curba timpului de sodiu în timpul tratamentului de 4 zile. De la momentul inițial până la sfârșitul tratamentului, sodiul seric a crescut cu 0, 8 0, 8 mEq/L în cazul placebo, comparativ cu 6, 3 0, 7 mEq/L și 9, 4 0, 8 mEq/l în cazul dozelor de 40 mg și 80 mg conivaptan. În general, conivaptanul a fost bine tolerat, deși reacțiile la locul perfuziei au dus la retragerea a 1 (3%) și 4 (15%) dintre pacienții cărora li s-a administrat conivaptan 40 mg/zi, respectiv 80 mg/zi.

Figura 4

(a) valoarea medie a serului și (b) modificarea medie (LS) față de valoarea inițială a serului la valoarea inițială (ora 0) și de fiecare dată de măsurare. Barele t indică SE. * P = 0,025; P = 0.034; P = 0,002; P = 0,008; P < 0,001.

profilul general de siguranță al vaptanilor a fost bun. Majoritatea efectelor adverse, inclusiv setea, gura uscată și altele, au fost minore și acești agenți, în general, au doar efecte minime asupra tensiunii arteriale și a funcției renale. În plus, siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a tolvaptanului au fost demonstrate în studiul EVEREST. O preocupare teoretică cu privire la utilizarea vaptanilor pentru tratarea hiponatremiei este că corectarea rapidă a hiponatremiei la o rată de >12 mEq/l pe parcursul a 24 de ore poate provoca demielinizarea osmotică a structurilor creierului cu consecințe neurologice severe. S-a recomandat ca la pacienții susceptibili (inclusiv la cei cu malnutriție severă, alcoolism sau boală hepatică avansată) să se corecteze nivelurile de sodiu la o rată mai mică. De asemenea, se recomandă ca medicamentele să fie inițiate în spital și ca sodiul seric să fie monitorizat în timpul tratamentului.