Ghid practic pentru tratamentul Coccidioidomicozei

rezumat executiv

managementul pacienților diagnosticați cu coccidioidomicoză implică definirea gradului de infecție și evaluarea factorilor gazdă care predispun la severitatea bolii. Pacienții cu infecții pulmonare acute relativ localizate și fără factori de risc pentru complicații necesită adesea doar o reevaluare periodică pentru a demonstra rezolvarea procesului lor auto-limitat. Pe de altă parte, pacienții cu răspândire extinsă a infecției sau cu risc crescut de complicații din cauza imunosupresiei sau a altor factori preexistenți necesită o varietate de strategii de tratament care pot include terapie antifungică, debridare chirurgicală sau ambele. Amfotericina B este adesea selectată pentru tratamentul pacienților cu insuficiență respiratorie datorată immitei Coccidioides sau infecțiilor coccidioide progresive rapid. Cu alte manifestări mai cronice ale coccidioidomicozei, tratamentul cu fluconazol, itraconazol sau ketoconazol este frecvent. Durata terapiei variază adesea de la mai multe luni la ani și, pentru unii pacienți, este necesară terapia supresivă cronică pentru a preveni recidivele.

Introducere

Coccidioidomicoza rezultă din inhalarea sporilor (artroconidia) Coccidioides immitis. Cele mai multe infecții din Statele Unite apar în regiunile majore ale endemicității din sudul Arizona, California Centrală, sudul New Mexico și vestul Texasului. Călătorii care vizitează aceste regiuni de endemicitate și pacienții imunosupresați la care se reactivează infecțiile latente pot necesita management medical în alte părți ale țării .

din cele 100.000 de infecții estimate pe an, o jumătate până la două treimi sunt subclinice, iar majoritatea pacienților cu aceste infecții sunt protejați de a doua infecție primară. Cea mai frecventă prezentare clinică în cazurile diagnosticate de coccidioidomicoză este boala pneumonică acută sau subacută. Aproximativ 5% -10% din infecții au ca rezultat sechele pulmonare reziduale, de obicei noduli sau cavități periferice cu pereți subțiri. O proporție și mai mică din toate infecțiile, poate 0,5% -1,0%, duce la boli legate de infecții pulmonare cronice sau extrapulmonare. Deși poate fi implicat practic orice loc din organism, diseminarea extrapulmonară implică cel mai frecvent pielea, sistemul osos și meningele .

obiectiv. Obiectivul acestui ghid de practică este de a oferi recomandări cu privire la pacienții cu coccidioidomicoză care ar putea beneficia de tratament și pentru care terapiile sunt cele mai potrivite pentru diferite forme de infecție.

Opțiuni de tratament. Coccidioidomicoza cuprinde un spectru de boli, de la infecția primară necomplicată a tractului respirator care se rezolvă spontan până la infecția pulmonară progresivă sau diseminată. Din acest motiv, strategiile de management variază foarte mult de la pacient la pacient. Deși boala se va rezolva la majoritatea pacienților care prezintă infecții precoce fără terapie antifungică specifică, tratamentul trebuie să includă în mod obișnuit întâlniri repetate cu pacienții timp de 1-2 ani, fie pentru a documenta rezoluția, fie pentru a identifica, cât mai curând posibil, dovezi ale complicațiilor pulmonare sau extrapulmonare. Pacienții care dezvoltă boală pulmonară progresivă sau boală diseminată necesită terapie antifungică, care este de obicei prelungită—potențial pe tot parcursul vieții—în special pentru pacienții cu afecțiuni imunocompromise evidente. Ghidurile exacte de management pentru aceste forme clinice vor varia în funcție de tipul bolii și, într-o măsură, trebuie individualizate. De exemplu, rolul debridării chirurgicale, care în unele cazuri este o componentă critică a terapiei, nu este abordat în această orientare practică. Cu toate acestea, toți pacienții cu boală progresivă sau diseminată vor necesita o combinație de examinări fizice periodice, studii de laborator și studii radiologice pentru a ghida deciziile de management.

antifungicele specifice (și dozele lor obișnuite) pentru tratamentul coccidioidomicozei includ amfotericina B (0,5–0,7 mg/kg/zi iv), ketoconazolul (400 mg/zi po), fluconazolul (400-800 mg/zi po sau iv) și itraconazolul (200 mg b.I.d. po). Dacă se utilizează itraconazol, măsurarea concentrațiilor serice de itraconazol după 2 săptămâni poate determina dacă absorbția este satisfăcătoare. În general, cu cât este mai rapid progresivă o infecție coccidioidală, cu atât este mai probabil ca amfotericina B să fie selectată de majoritatea autorităților pentru terapia inițială. În schimb, prezentările subacute sau cronice sunt mai susceptibile de a fi tratate inițial cu un azol.

rezultate. Rezultatele dorite ale tratamentului sunt rezoluția semnelor și simptomelor infecției, reducerea concentrațiilor serice ale anticorpilor la C. immitis și revenirea funcției organelor implicate. De asemenea, ar fi de dorit să se prevină recidiva bolii la întreruperea tratamentului, deși terapia actuală este adesea incapabilă să atingă acest obiectiv.

dovezi. Înainte de disponibilitatea terapiei antifungice, istoricul natural al infecțiilor pulmonare inițiale a arătat că aceste infecții s-au rezolvat la cel puțin 95% dintre pacienți. Studiile clinice prospective randomizate ale antifungicelor nu au fost finalizate pentru a determina dacă terapia medicamentoasă grăbește rezolvarea simptomelor imediate sau previne complicațiile ulterioare.

rapoartele publicate privind tratamentul cu amfotericină B iv a coccidioidomicozei cronice pulmonare sau extrapulmonare nonmeningeale sunt limitate la un număr mic de pacienți tratați în studii deschise, non-randomizate . Tratamentul meningitei coccidioide cu amfotericină B intratecală a fost raportat ca experiență acumulată de investigatori individuali .

răspunsul infecțiilor pulmonare cronice simptomatice și extrapulmonare diseminate la mai multe antifungice azolice orale a fost studiat în studii mari multicentrice, deschise, nonrandomizate de către Grupul de studiu Mycoses, precum și alți investigatori . Majoritatea pacienților din aceste studii au fost tratați pentru perioade variind de la luni la ani și au prezentat un număr scăzut de simptome, o îmbunătățire a aspectului pe radiografiile toracice sau a leziunilor extrapulmonare, concentrații scăzute de anticorpi de tip CF în ser sau LCR și conversia culturilor de spută de la pozitiv la negativ pentru C. immitis. Culturile de urmărire a specimenelor din leziuni extrapulmonare ar fi necesitat adesea proceduri invazive și frecvent nu au fost efectuate. Mai mult, atunci când terapia a fost oprită, aceste anomalii au reapărut adesea, sugerând că sterilizarea leziunilor nu a fost realizată . Un studiu randomizat de itraconazol versus Fluconazol a fost finalizat, iar rezultatele vor fi disponibile în curând.

valori. Valoarea principală este acordată pacienților care primesc tratament. Coccidioidomicoza nu este contagioasă pe cale respiratorie; prin urmare, controlul infecțiilor individuale nu va avea beneficii suplimentare pentru sănătatea publică.

beneficii, prejudicii și Costuri. Identificarea precoce și tratamentul complicațiilor vor reduce cantitatea de distrugere a țesuturilor și morbiditatea rezultată. Terapia eficientă este potențial de salvare a vieții.

utilizarea amfotericinei B generează adesea efecte nedorite. Riscurile chirurgicale depind de procedura specifică.

costul medicamentelor antifungice este ridicat, în intervalul 5000–20.000 USD pe an de tratament. Pentru gestionarea pacienților cu boli critice cu coccidioidomicoză, există costuri suplimentare considerabile, inclusiv suport pentru terapie intensivă timp de mai multe zile sau săptămâni.

Managementul entităților clinice

în secțiunile următoare, există descrieri ale strategiilor de management pentru mai multe manifestări ale coccidioidomicozei. Fiecare recomandare este urmată de o referință parantetică la categoria și gradul bolii. Categoria (A–E) indică puterea fiecărei recomandări pentru sau împotriva utilizării, iar gradul (I, II sau III) indică calitatea dovezilor pe care se bazează recomandarea (a se vedea Sobel pentru definițiile categoriilor și claselor).

descrierile au fost elaborate printr-o serie de proiecte revizuite de un comitet de scriere compus din principalii contribuitori ai pacienților la studiile clinice pentru noi terapii pentru infecțiile cu C. immitis. Penultimul proiect a fost revizuit pentru comentarii de către profesioniștii din domeniul sănătății într-o sesiune deschisă din 3 aprilie 1998, în asociere cu reuniunea anuală a grupului de studiu coccidioidomicoză Din Visalia, California.

Infecție Respiratorie Primară

Necomplicată. Managementul infecțiilor respiratorii primare datorate C. immitis este foarte controversat din cauza lipsei de trasee prospective, controlate. Pentru mulți, dacă nu majoritatea pacienților, managementul se poate baza pe reevaluarea periodică a simptomelor și a rezultatelor radiografice pentru a asigura rezolvarea fără tratament antifungic. Pe de altă parte, unele autorități propun tratamentul tuturor pacienților simptomatici (CIII). Factorii de risc concomitenți (adică infecția cu HIV, transplantul de organe sau doze mari de corticosteroizi) sau dovezile infecțiilor neobișnuit de severe ar trebui să conducă la inițierea terapiei antifungice (AII). Diagnosticul infecției primare în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină sau imediat în perioada postpartum ar trebui să ridice considerația pentru tratament (AIII). În timpul sarcinii, amfotericina B este tratamentul de alegere, deoarece fluconazolul și probabil alte antifungice azolice sunt teratogene (AIII).

deși opinia variază în funcție de factorii cei mai relevanți pentru a evalua severitatea, indicatorii utilizați în mod obișnuit sunt pierderea în greutate de >10%, transpirații nocturne intense care persistă timp de >3 săptămâni, infiltrate care implică mai mult de jumătate din 1 plămân sau porțiuni din ambii plămâni, adenopatie hilară proeminentă sau persistentă, concentrații de anticorp CF la C. immitis de >1:16, determinate printr-o metodă de referință sau un titru echivalent , eșecul de a dezvolta hipersensibilitate dermică la antigene coccidioidale, incapacitatea de a lucra sau simptome care persistă >2 luni. Persoanele de origine africană sau Filipineză prezintă un risc mai mare de diseminare și acest fapt poate fi luat în considerare (BIII). Terapiile prescrise în mod obișnuit includ anti-fungali azoli orali disponibili în prezent la dozele recomandate. Cursurile de tratament recomandat în mod obișnuit variază de la 3 la 6 luni.

pneumonie difuză. Când infiltratele reticulonodulare sau miliare bilaterale sunt produse de C. immitis, există probabil o stare de imunodeficiență subiacentă. Terapia începe de obicei cu amfotericină B (AIII). Câteva săptămâni de terapie sunt adesea necesare pentru a produce dovezi clare de îmbunătățire. După acest timp în timpul convalescenței, tratamentul cu amfotericină B poate fi întrerupt și înlocuit cu terapia antifungică cu azol oral (BIII). În asociere, durata totală a tratamentului trebuie să fie de cel puțin 1 an, iar pentru pacienții cu imunodeficiență severă, tratamentul cu azol oral trebuie continuat ca profilaxie secundară (AIII). Deoarece pneumonia difuză datorată C. immitis este de obicei o manifestare a fungemiei, pacienții trebuie evaluați pentru alte leziuni extrapulmonare care pot necesita, de asemenea, atenție.

nodul pulmonar, asimptomatic

dacă se determină că un nodul solitar se datorează C. immitis prin mijloace neinvazive sau prin aspirație cu ac fin, nu este necesară terapia antifungică specifică sau rezecția (EIII). În mod similar, în absența imunosupresiei semnificative, terapia antifungică nu este recomandată dacă leziunea este complet rezecată și diagnosticul este determinat din examinarea țesutului excizat.

Cavitatea Pulmonară

Asimptomatice. Multe cavități datorate C. immitis sunt benigne în cursul lor și nu necesită intervenție. Astfel de cavități adăpostesc ciuperci viabile, iar culturile de spută sau alte secreții respiratorii produc în mod obișnuit colonii de C. immitis. Majoritatea autorităților nu consideră aceste caracteristici ale cavităților asimptomatice un motiv suficient pentru a iniția tratamentul. Mai mult, în absența studiilor clinice controlate, nu avem dovezi că terapia antifungică are un efect salutar asupra cursului cavităților coccidioide asimptomatice (BIII). Odată cu trecerea timpului, unele cavități dispar, eliminând necesitatea intervenției. Deși urmărirea nedeterminată fără intervenție este adecvată pentru mulți pacienți, eventuala rezecție de la 1 la câțiva ani după identificarea cavității poate fi recomandată pentru a evita complicațiile viitoare, mai ales dacă cavitatea este încă detectabilă după 2 ani, dacă demonstrează o extindere progresivă sau dacă este imediat adiacentă pleurei (BIII).

simptomatic. Complicațiile cavităților coccidioide sunt disconfortul local, suprainfecția cu alte ciuperci sau eventual bacterii sau hemoptizia. Dacă apar aceste complicații, terapia orală cu antifungice azolice poate duce la ameliorare, deși recurența simptomelor, cel puțin la unii pacienți, apare la întreruperea tratamentului. În cazul în care riscurile chirurgicale nu sunt neobișnuit de mari, rezecția cavităților localizate va rezolva probabil problema și poate fi recomandată ca o abordare alternativă a terapiei cronice sau intermitente.

rupt. Ruptura unei cavități coccidioide în spațiul pleural care are ca rezultat piopneumotorax este o complicație rară, dar bine recunoscută . Pentru pacienții tineri, altfel sănătoși, închiderea chirurgicală prin lobectomie cu decorticare este managementul preferat (AII). Terapia antifungică este recomandată pentru acoperire, în special în cazurile acute cu boală activă, întârzierea diagnosticului sau boli coexistente (CIII). Pentru pacienții pentru care diagnosticul a fost întârziat cu 1 săptămână sau la care există boli coexistente, abordările de management sunt mai puțin uniforme și pot include cursuri de terapie cu amfotericină B sau antifungice azolice orale înainte de operație sau drenaj al tubului toracic fără intervenție chirurgicală (CIII).

pneumonie Fibrocavitară cronică

tratamentul inițial al pneumoniei fibrocavitare cronice este cu antifungice azolice orale (AII). Dacă starea pacientului se îmbunătățește suficient, tratamentul trebuie continuat timp de cel puțin 1 an. Dacă terapia nu este satisfăcătoare, alternativele trec la un antifungic azol alternativ, creșterea dozei de fluconazol dacă a fost selectat inițial azolul oral și administrarea terapiei cu amfotericină B (BIII). Rezecția chirurgicală poate fi o opțiune utilă pentru leziunile refractare care sunt bine localizate sau unde a apărut hemoptizie semnificativă.

Infecție Diseminată, Extrapulmonară

Nonmeningeală. Terapia este de obicei inițiată cu antifungice azolice orale (AII). Studiile clinice au utilizat 400 mg/zi de ketoconazol, itraconazol sau fluconazol. Unii experți recomandă doze mai mari de fluconazol (BIII). Amfotericina B este o terapie alternativă, mai ales dacă leziunile par să se agraveze rapid și se află în locații deosebit de critice, cum ar fi coloana vertebrală (BIII). Doza de amfotericină B este similară cu cea pentru tratamentul pneumoniei coccidioide difuze, deși durata poate fi mai lungă. Debridarea sau stabilizarea chirurgicală este o măsură adjuvantă ocazional importantă, dacă nu critică.

meningita. Terapia cu fluconazol oral este în prezent preferată. Doza utilizată în studiile clinice raportate a fost de 400 mg/zi (AII) . Unii medici încep tratamentul cu 800 sau 1000 mg/zi de fluconazol (BIII). Dozele de itraconazol de 400-600 mg/zi au fost, de asemenea, raportate a fi comparabile eficace (BII). Unii medici inițiază terapia cu amfotericină B intratecală în plus față de un azol pe baza credinței lor că răspunsurile sunt mai prompte cu această abordare. Doza și durata amfotericinei B intratecale în această situație nu au fost definite (CIII). Pacienții care răspund la tratamentul cu azol trebuie să continue acest tratament pe termen nelimitat (AIII).

hidrocefalia necesită aproape întotdeauna un șunt pentru decompresie (AIII). Hidrocefalia se poate dezvolta indiferent de terapia utilizată și nu este necesară trecerea la terapia alternativă (BIII). Pacienții care nu răspund la tratamentul cu fluconazol sau itraconazol sunt candidați pentru terapia intratecală cu amfotericină B cu sau fără continuarea tratamentului cu azol. Doza intratecală de amfotericină B variază în mod normal de la 0,01 la 1,5 mg; se administrează la intervale variind de la zilnic la săptămânal, începând cu o doză mică și crescând până la apariția intoleranței pacientului.