investigarea complexelor de transfer de sarcină formate între mirtazapină și unii acceptori

rezumat

complexele de transfer de sarcină (CTC) ale mirtazapinei cu tetracianetilenă (TCNE), 2,3-dicloro-5,6-dicyano-p-benzoquinonă (DDQ) și tetracianochinodimetan (TCNQ) au fost studiate spectrofotometric în diclormetan la temperatura camerei. Stoichiometriile complexelor s-au dovedit a fi raportul 1 : 1 prin metoda Job între mirtazapină și acceptori. Constantele de echilibru și parametrii termodinamici ai complexelor au fost determinați de ecuațiile Benesi-Hildebrand și Van ‘ t Hoff. Mirtazapina în formă pură și de dozare a fost aplicată în acest studiu. Rezultatele indică faptul că constantele de formare pentru complexe depind de natura acceptorilor de electroni și a donatorului. Și, de asemenea, studiile spectrale ale complexelor au fost determinate prin spectroscopie FT-IR și RMN.

1. Introducere

Mirtazapina(1,2,3,4,10,14 B-hexahidro-2-metilpirazinopiridobenzazepina) este grupul de compus piperazino-azepină care are efecte terapeutice antidepresive. Este un tetraciclic noradrenergic și antidepresiv serotoninergic specific care acționează ca un antagonist al autoreceptorilor și heteroreceptorilor presinaptici centrali ai receptorilor presinaptici 5-HT2 și 5-HT3 . De asemenea, se pare că provoacă o activare netă a receptorilor 5-HT1A. Mai mult, mirtazapina este un agent antihistaminic cu o afinitate ridicată pentru receptorii histaminergici H1 și manifestă o afinitate foarte scăzută pentru receptorii dopaminergici , iar structura chimică a mirtazapinei este prezentată în schema 1.

complexarea transferului de sarcină este un fenomen important în procesul de transfer de energie biochimică și bioelectrochimică . Interacțiunile donor-acceptor de electroni au fost studiate spectrofotometric pe larg în determinarea medicamentului pe baza formării complexelor CT cu unii acceptori-de-la-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA-LA . Interacțiunile complexelor de transfer de sarcină sunt bine cunoscute în multe reacții chimice, cum ar fi adăugarea, substituția și condensarea . Interacțiunile moleculare dintre donatorii de electroni și acceptori sunt în general asociate cu formarea complexelor de transfer de sarcină intens colorate, care absorb radiațiile în regiunea vizibilă . Interacțiunile CT donator-acceptor de electroni sunt , de asemenea , importante în domeniul mecanismului de legare a receptorilor de droguri, în stocarea energiei solare și în chimia suprafeței, precum și în multe domenii biologice . Pe de altă parte, reacțiile CT ale acceptorilor de la XV au fost utilizate cu succes în analiza farmaceutică și proprietățile optice neliniare .

în continuarea studiilor noastre privind conplexele de transfer de sarcină, această lucrare raportează o metodă spectrofotometrică simplă, directă și sensibilă pentru determinarea mirtazapinei cu unii acceptori de la un anumit nivel, cum ar fi TCNE, DDQ și TCNQ. Mirtazapina a fost utilizată ca medicament atât în doză, cât și în formă pură. S-au determinat stoichiometriile, constantele de echilibru și parametrii termodinamici ai complexelor. Și, de asemenea, CTC-ul acceptorilor mirtazapină-XV a fost determinat prin spectroscopie FT-IR și RMN.

2. Experimental

2.1. Materiale și măsurători spectrale

materialele utilizate în acest studiu au fost obținute de la furnizori locali; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), mirtazapine comprimate (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turcia). Diclormetanul (Merck) a fost redistilat înainte de utilizare. Toți reactivii de laborator au fost proaspăt preparați.

spectrele electronice de absorbție au fost înregistrate în regiunea 900-200 nm cu ajutorul spectrofotometrului Shimadzu 2401 UV-Vis cu o celulă de cuarț cu lungimea căii de 1,0 cm. Spectrele infraroșii ale complexelor izolate și ale reactanților au fost măsurate ca o probă solidă pe modelul Shimadzu ir Prestige 21 FT-IR. Spectrele 1HNMR au fost obținute de Varian 300 MHz Infinity Plus folosind CDCl3 ca solvent.

2.2. Pregătirea soluțiilor Standard

2.2.1. Acceptori

s-a preparat o soluție stoc de acceptori la o concentrație de 1 ILC 10-2 m în diferite flacoane volumetrice prin dizolvarea a 12,8, 22,7, 20,4 mg de TCNE, DDQ și TCNQ pulbere cântărită cu precizie în diclormetan și făcând până la 10 mL cu același solvent.

2.2.2. Mirtazapină

o soluție standard de mirtazapină a fost preparată prin dizolvarea a 26,5 mg de mirtazapină pură într-un balon volumetric de 10 mL folosind diclormetan.

2.2.3. Spectrele de absorbție

un volum de 2 mL de mirtazapină și acceptori au fost scanate separat printr-un spectrofotometru UV-Vis până la lungimea lor de undă de absorbție maximă. Când s-au amestecat 2 mL de soluție acceptor și 2 mL de soluție donor, s-a format un complex de transfer de încărcare a culorii. Lungimea de undă a absorbției maxime a soluției rezultate a fost determinată de spectrofotometru.

2.3. Stoichiometriile complexelor

metoda variațiilor continue a lui Iov a fost utilizată pentru a determina stoichiometriile complexelor . Soluțiile principale ale concentrațiilor echimolare ale medicamentului și acceptorului în diclormetan au fost utilizate în acest experiment. Alicote ale soluțiilor au fost variate alternativ de la 0,2 la 0,8 mL pentru soluțiile donatoare și acceptoare pentru a menține volumul total la 1 mL în cuvă folosind o pipetă de 1 mL. Absorbanțele medii au fost obținute din trei rulări pe același eșantion, iar valorile medii la 790-800 nm au fost scăzute din valorile medii la maxime. Complexul pentru fiecare amestec de reacție a fost păstrat la 10 minute la temperatura camerei pentru a forma complexe stabile înainte de scanare.

2.4. Determinarea constantelor de echilibru

ecuația Benesi-Hildebrand a fost utilizată pentru determinarea constantelor de echilibru ale complexelor. 0,53 mg de mirtazapină a fost cântărită în cuvă și adăugată în 2 mL de soluție acceptor 3 10-4 m. Apoi, de fiecare dată s-au adăugat în cuvă 0,2 mL soluție acceptoare de 3,10-4 m și s-au obținut valori de absorbție la lungimile de undă indicate. După adăugarea de fiecare dată, a așteptat 10 minute pentru a obține un complex stabil. Spectrul UV-Vis a fost măsurat după fiecare adăugare de 0,2 mL de soluție. Au fost efectuate aproximativ 10 diluții cu fiecare probă.

2.5. Constante termodinamice

constantele termodinamice ale complexelor dintre donator și acceptor au fost determinate prin ecuația Van ‘ t Hoff. S-au amestecat 1,5 mL de mirtazapină de 10-2 m și 1,5 mL de acceptor de 10-2 m din soluția stoc și s-au obținut absorbanțe la cele cinci temperaturi diferite, cum ar fi 7, 14, 21, 28 și 35 C. parametrii termodinamici (, și ) au fost calculați prin trasarea ln) față de 1/T (K).

2.6. Mirtazapină comprimate

patruzeci de comprimate Remeron au fost pulverizate fin și cantitatea echivalentă cu 40 mg mirtazapină a fost cântărită cu precizie. Transferat într-un pahar care conține 10 mL de diclormetan și agitat pentru o perioadă de timp pentru a dizolva medicamentul. Apoi, soluția a fost filtrată la 10 mL de balon volumetric și umplută cu diclormetan pentru a furniza o soluție teoretică de 10-2 m de mirtazapină. S-au adăugat 2 mL soluție acceptoare la 2 mL soluție medicamentoasă. Absorbanța a fost determinată 418, 708 și 850 nm cu TCNE, DDQ și, respectiv, TCNQ.

3. Rezultate și discuții

spectrele de absorbție ale soluțiilor care conțin donatori și acceptori prezintă împreună noi absorbții la o lungime de undă mai mare decât fie donatorii (< 350 nm), fie acceptorii (0 nm) singuri.

o soluție de TCNE, DDQ și TCNQ în diclormetan a avut culoare crem, portocaliu și verde-gălbui, cu lungimea de undă maximă mai mică de 450 nm, respectiv. Culorile galben, roșu cărămidă și verde închis au fost obținute pe interacțiunea soluțiilor TCNE, DDQ și TCNQ acceptor, respectiv. Soluția incoloră de mirtazapină în diclormetan a fost schimbată în soluție colorată și menționează o formare complexă de transfer de sarcină. Scanarea complexului în intervalul vizibil între 400 și 900 nm a arătat vârfurile maxime la 418, 708 și, respectiv, 850 nm, iar spectrele sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1

mirtazapină (1) și complecși de transfer de încărcare ai mirtazapinei cu TCNE (2), DDQ (3) și TCNQ (4) în diclormetan la 21 C.

în timpul complexării, tranzițiile de transfer de sarcină apar cu excitația unui electron de la HOMO al donatorului la LUMO al acceptorului. Acest lucru este prezentat schematic în Schema 2 în care descrie energia tranzițiilor CT. Tranziția CT cu cea mai mică energie va implica promovarea unui electron care locuiește în orbitalul molecular ocupat (HOMO) al donatorului către acceptor, așa cum se arată pentru . Tranzițiile de transfer de sarcină care implică electroni în orbitalii cu energie mai mică sunt, de asemenea, posibile și ar duce la tranziții CT cu energie mai mare, așa cum se arată .

interacțiunile dintre mirtazapină și acceptorii de la XV dau tranziții de-la * și formează perechi de ioni radicali, cum ar fi cationii radicali și anionii radicali. Reacția de tranziție a transferului de încărcare este prezentată în Schema 3.

stoichiometriile formațiunii complexe au fost determinate prin metoda variației continue a lui Iov și indicate ca raport 1 : 1 prezentat în Figura 2.

Figura 2

intriga metodei lui Iov pentru mirtazapină cu TCNE ( + ), DDQ (VIII) și TCNQ (VIII).

constantele de formare () și coeficientul de extincție molară () valorile complecșilor CT mirtazapină-ectactor (TCNE, DDQ, TCNQ) au fost studiate în diclormetan la 21 C. ecuația Benesi-Hildebrand a fost utilizată pentru calcule și prezentată mai jos: unde este concentrația donatorului; este concentrația acceptorului; ABS este absorbanța complexului; este absorbabilitatea molară a complexului; este constanta de asociere a complexului.

s-au obținut linii drepte (Figura 3) prin trasarea valorilor /ABS versus 1/ iar rezultatele prezentate în tabelul 1 au arătat că valorile complexelor de transfer de sarcină cu TCNQ sunt mai mari decât valorile corespunzătoare cu TCNE și DDQ. Acest lucru este în concordanță cu scăderea afinității electronice a TCNE în raport cu DDQ. Pe de altă parte, rezultatele indică faptul că capacitatea de acceptare a electronilor a TCNQ este mai mare decât cea a DDQ și, de asemenea, capacitatea de acceptare a electronilor a DDQ este mai mare decât cea a TCNE. TCNQ are patru grupuri puternice de retragere a electronilor în conjugare cu un inel aromatic care determină o delocalizare ridicată, ducând la o creștere a acidității lewis a acceptorului. Rezultatele sunt compatibile cu literatura de specialitate .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

parametrii termodinamici (,) ai complexelor CT ale mirtazapinei cu TCNE, TCNQ și DDQ au fost determinați din ecuațiile Van ‘ t Hoff și Beer-Lambert panta parcelei a fost utilizată pentru a calcula entalpii () și entropiile relative () din interceptarea parcelei și prezentată în Figura 4.

Figura 4

Van ‘ t Hoff plot pentru mirtazapină cu TCNE ( + ), DDQ (XV) și TCNQ (VIII) la 7, 14, 21, 28 și 35 C.

valorile complexelor au fost calculate din energia liberă de formare a lui Gibbs conform ecuației de mai jos: unde este energia liberă a complexelor de transfer de sarcină; , constanta gazului (1.987 cal mol−1 CTC); , temperatura în grade Kelvin; , constanta de asociere a complexelor donator-acceptor (Lmol−1). Valorile,, și ale complexelor sunt prezentate în tabelul 2.

rezultatele obținute relevă faptul că procesul de formare a complexului CT este exoterm și spontan. Există un acord bun cu valorile literaturii constantelor. La creșterea afinității electronice a acceptorilor, valorile constantelor cresc .

spectrele infraroșii ale donatorului de electroni (mirtazapină) și complexele sale CT cu utilizarea acceptorilor precum TCNE, DDQ și TCNQ sunt prezentate în Figura 5. În spectrele complexelor CT, fiecare spectru prezintă aproape principalele benzi caracteristice atât pentru donator, cât și pentru acceptor în fiecare caz. Această observație susține puternic formarea interacțiunilor CT între donator și acceptori. Cu toate acestea, benzile donatorului și acceptorilor din aceste complexe dezvăluie mici schimbări atât în intensitățile benzii, cât și în valorile numărului de undă din cele ale moleculelor libere. Acest lucru este normal datorită modificărilor așteptate ale simetriilor moleculare și structurilor electronice ale reactanților la complexare. De exemplu, vibrațiile(CN) ale TCNE în monoterapie sunt observate ca un triplet la 2262, 2229 și 2214 cm−1 și vibrațiile(CN) ale DDQ și TCNQ în monoterapie sunt observate la 2223 cm−1 și, respectiv, 2234 cm−1. Aceste vibrații apar la 2196, 2210 și 2193 cm−1 după complexarea de către mirtazapină-TCNE, mirtazapină-DDQ și, respectiv, mirtazapină-TCNQ. Modificări similare sunt observate și pentru vibrațiile de la ora(C=C) pentru fiecare acceptor de la ora (TCNE, DDQ și TCNQ) la complexare. În momentul complexării, vibrația de la 1502 cm−1 a fost deplasată la 1565 cm−1, iar vibrațiile de la 1686 la 1565 cm−1 au fost deplasate de la 1626 la 1541 cm−1, după complexare de către DDQ și TCNQ au fost deplasate de la 1586 la 1565 cm-1, respectiv de la 1626 la 1541 cm-1. Modificările valorilor numărului de undă la complexare sunt în mod clar asociate cu faptul că donarea de electroni de la mirtazapină este de așteptat să meargă la orbitalii goi* de la acceptori. Același tip de rezultate, cum ar fi schimbarea valorilor numărului de undă după complexare, au fost observate în literatură .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

spectrele 1HNMR ale donatorului de electroni (mirtazapină) și complexele sale CT cu utilizarea acceptorilor precum TCNE, DDQ și TCNQ sunt prezentate în Figura 6. 1hnmr de mirtazapină și complexele CT formate au fost efectuate în CDCl3. Spectrul 1hnmr al mirtazapinei arată protonul pe c14b al inelului piperazinic al mirtazapinei la 3,38 ppm ca dublet. În spectrul 1hnmr al complexului mirtazapină-TCNE, vârful a fost mutat la 3,97 ppm ca dublet. Spectrul 1hnmr al complexului mirtazapină-DDQ, vârful a fost găsit la 4,05 ppm ca dublet. În mod similar, spectrul 1hnmr al mirtazapinei prezintă protoni de metilen pe C10 al inelului azepinic în structura mirtazapinei la 4,54–4,49 și 4,36–4,32 ppm ca dublet-dublet. În spectrul 1hnmr al complexului mirtazapină-TCNE, aceste vârfuri au fost găsite între 4,56 și 4,46 ppm ca unul în celălalt. Prin studierea spectrului 1hnmr al complexului mirtazapină-DDQ, aceste vârfuri au fost găsite la 4,87–4,91 și 4,42–4,46 ppm ca dublet-dublet. Spectrul 1hnmr al complexului mirtazapină-TCNQ prezintă rezultate similare. De asemenea, vârfurile altor protoni de metilen sunt deplasate în jos la valori ppm mai mari și confirmă clar că s-au format complexe de transfer de sarcină.

Figura 6

spectrele 1HNMR ale mirtazapinei (a), complexului CT mirtazapină-TCNE (b), complexului CT mirtazapină-DDQ (c), complexului CT mirtazapină-TCNQ (d).

4. Concluzii

în concluzie, metodele spectroscopice au avantajul de a fi simple, sensibile, precise și potrivite pentru analize de rutină în laboratoare. Metodele utilizate aici sunt reacții cu un singur pas și un singur solvent. Diclormetanul a fost utilizat aici ca solvent pentru a evita orice interacțiune a solventului cu donatorul și acceptorii. Metodele pot fi utilizate ca metode generale pentru determinarea spectrofotometrică a medicamentelor în pulbere în vrac și în formulări comerciale.

Conflict de interese

autorii declară că nu au niciun conflict de interese.

mulțumiri

această lucrare a fost susținută de Fundația de cercetare științifică a Universității Sakarya (proiectul nr. BAP 2010-02-04-013). Autorii mulțumesc companiei de droguri Santa Farma pentru comprimatele de mirtazapină ca Remeron Drage.