Limfoame maligne în boala celiacă: dovezi ale riscurilor crescute pentru alte tipuri de limfom decât limfomul | intestinul cu celule T de tip enteropatie

discuție

studiul nostru, care este prima evaluare pe scară largă a caracteristicilor limfomului în boala celiacă, a demonstrat că asocierea dintre boala celiacă și limfoamele maligne nu se limitează la ETTL, ci include alte tipuri de NHL cu celule T și, mai important, NHL cu celule B care constituie marea majoritate a limfoamelor limfoame în populația generală. Într-adevăr, cazurile de ETTL au cuprins doar o treime din cazurile de NHL și jumătate din toate limfoamele cu celule T din studiul nostru, valori semnificativ mai mici decât cele raportate anterior.4-8, 24 mai mult, în ceea ce privește localizarea, studiul nostru a indicat că asocierea nu s-a limitat la limfoame gastrointestinale primare, ci a inclus și limfoame maligne în afara tractului gastro-intestinal atât al fenotipului de celule B, cât și al celulelor T. Puține studii anterioare au clasificat limfoamele maligne asociate bolii celiace folosind metode moderne de imunostimulare.7,8,11 într-unul dintre acestea, 23 din 24 de cazuri examinate au fost ETTL.8 în altul, 11 din 13 limfoame erau de tip T și opt erau de origine intestinală (nodală sau extranodală).7 Cu toate acestea, ambele studii au inclus limfoame apărute înainte de diagnosticarea bolii celiace, care ar fi putut favoriza tipurile de limfom care ar fi inițiat investigații pentru potențiala boală celiacă (adică limfoame gastrointestinale, în special ale fenotipului celulei T). Studiile mai vechi, în principal serii de cazuri, au raportat predominant cazuri cu origine tumorală gastrointestinală.1,4-6,24 limitări, inclusiv cohortele de boală celiacă slab definite1,5, 6 și recrutarea cazurilor în principal din spitale universitare4, 6 ar fi putut duce la suprareprezentarea cazurilor neobișnuite atât în ceea ce privește boala celiacă, cât și limfomul. Un studiu recent de control de caz bazat pe populația italiană privind NHL (incluzând șase cazuri asociate cu boala celiacă) a raportat rate crescute de cote (rup) de aproape 20 de ori pentru limfomul cu celule T asociat bolii celiace și, respectiv, NHL gastro-intestinal primar, dar precizia a fost scăzută, iar ORs ale NHL cu celule B și NHL non-intestinale nu au fost cuantificate.11 o rată scăzută de participare la caz (<50%) și excluderea pacienților aflați deja în tratament au limitat și mai mult deducțiile din studiu. Interesant, un studiu bazat pe populația suedeză a limfoamelor maligne în asociere cu dermatita herpetiformă (o tulburare a pielii de intoleranță la gluten strâns legată de boala celiacă) a clasificat cinci din nouă cazuri revizuite (un amestec de limfoame predominante și incidente) ca NHL cu celule B.25

punctele forte ale studiului nostru includ dimensiunea relativ mare, cohorta de pacienți spitalizați cu boală celiacă, definită prospectiv în funcție de populație, și evaluarea completă a rezultatelor prin registrul de cancer bazat pe populație. Aceste caracteristici ne-au permis nu numai să caracterizăm distribuția internă a tipurilor de limfom incident, ci și să cuantificăm riscurile relative în comparație cu populația generală pentru subtipurile majore de limfom. Proiectul a servit, de asemenea, la reducerea riscului de selecție și prejudecată de constatare (care ar acționa pentru a favoriza cazurile cu caracteristici neobișnuite ale bolii). Pentru a reduce riscul de părtinire a detectării, am inclus doar persoanele în care diagnosticul de boală celiacă a precedat cel al limfomului și, când toate analizele au fost repetate cu excluderea primului an de urmărire, rezultatele nu s-au schimbat în niciun mod notabil. Un alt punct forte a fost validarea aprofundată a diagnosticelor de boală celiacă și limfom malign prin dosare medicale și revizuirea histologiei tumorale folosind tehnici moderne, minimizând riscul de clasificare greșită.

studiul nostru a fost limitat la persoanele spitalizate vreodată cu un diagnostic de externare a bolii celiace. Prin urmare, pacienții studiați reprezintă un subgrup (între 5% și 50% în funcție de grupa de vârstă și prevalența estimată a bolii celiace adevărate în populația de fond) a tuturor persoanelor cu boală celiacă diagnosticată sau nediagnosticată în Suedia în perioada de studiu. Toate îngrijirile spitalicești din Suedia sunt publice și bazate pe populație, iar recomandările se bazează mai degrabă pe geografie decât pe situația financiară. Prin urmare, restricția la pacienții spitalizați nu ar fi trebuit să introducă prejudecăți bazate pe factori socioeconomici, dar ar fi putut limita generalizarea rezultatelor. Dacă pacienții spitalizați cu boală celiacă diferă de cei diagnosticați și tratați doar ca pacienți ambulatori, este posibil ca rezultatele noastre să nu fie direct aplicabile tuturor persoanelor cu boală celiacă. Cu toate acestea, deoarece biopsia diagnostică a fost adesea efectuată pe bază de spitalizare în prima parte a perioadei de studiu, cohorta noastră generatoare de limfom este cel mai probabil compusă dintr-un amestec de pacienți spitalizați fie din motive diagnostice sau terapeutice și/sau pentru afecțiuni medicale concomitente. În ciuda diferențelor în ceea ce privește designul, dimensiunea și populația de studiu, rezultatele noastre cu privire la celulele T și limfoamele gastrointestinale sunt în concordanță cu cele ale studiului Italian recent raportat pe bază de populație.11

tiparul variat al subtipurilor de limfom asociate bolii celiace raportate ar putea fi influențat (în afară de diferențele de dimensiune și design ale studiului) de modificările în timp ale caracteristicilor pacienților cu boală celiacă predominantă și incidentă. Am observat o tendință descrescătoare a limfoamelor cu celule T pe perioade calendaristice succesive din anii 1970 până în anii 1990. Datorită incertitudinii proporției așteptate de celule T în diferite perioade de timp, această tendință trebuie totuși interpretată cu prudență. Cu toate acestea,într-un studiu regional bazat pe populația suedeză în care toate limfoamele incidente diagnosticate din 1969 până în 1987 au fost reclasificate în funcție de fenotipul imun, a fost observată o proporție de 20 de celule T în intervalul de 8% din totalul NHL (informații nepublicate), care este aproximativ aceeași cu cea descrisă pentru anii 1990 (comunicare personală, studiu de limfom suedez-danez în curs de desfășurare).19 dacă tendința observată este adevărată, aceasta s-ar putea datora unei proporții crescânde de cazuri silențioase sau ușoare de boală celiacă diagnosticate în ultimii ani cu un risc probabil mai mic de NHL cu celule T, un posibil efect protector al unei diete fără gluten sugerat în unele studii,26,27 și/sau unei scăderi temporale a altor factori determinanți ai limfomului cu celule T. De asemenea, din cauza incertitudinilor proporțiilor așteptate ale NHL cu celule B gastrointestinale primare și NHL cu celule T gastrointestinale, nu am estimat riscuri relative pentru NHL cu celule B intestinale versus non-intestinale sau, respectiv, NHL cu celule T. Cu toate acestea, comparațiile conservatoare cu numărul așteptat de NHL intestinal în general, pe de o parte, și NHL non-intestinal și NHL cu celule T în general, pe de altă parte, sugerează riscuri crescute pentru toate cele patru entități separate (NHL cu celule B intestinale/non-intestinale, NHL cu celule T intestinale/non-intestinale). În studiul nostru, pacienții cu limfoame cu celule T și ETTL au supraviețuit puțin mai mult decât în rapoartele anterioare.6-8,28 în comparație, o proporție mai mare dintre pacienții noștri au fost diagnosticați în stadiile incipiente ale bolii (I și II) și, de asemenea, cel mai probabil au beneficiat de protocoale de tratament mai moderne.

deoarece nu am putut revizui histologic toate cazurile de limfoame maligne care apar în cohortă (dar 85%) și am inclus doar cazuri revizuite în analize, estimările de risc prezentate sunt ușor subestimate. În plus, deoarece diagnosticul de boală celiacă în cohorta subiacentă nu a fost validat prin examinarea tuturor celor 10 000 de dosare medicale, cohorta este probabil să conțină un anumit număr de persoane înregistrate în mod eronat cu boala celiacă. Rezultatul (o inflație a numărului așteptat de limfoame maligne) ar duce totuși la subestimarea riscurilor relative pentru toate subtipurile și nu ar introduce diferențe artefactuale între estimările specifice subtipului. În plus, estimările specifice subtipului de risc pentru limfoame rare (adică NHL cu celule T) ar putea reprezenta, de asemenea, subestimări ale riscurilor relative reale datorate inflației numărului așteptat de cazuri rare de limfom în populația de referință de către pacienții cu boală celiacă înșiși (diagnosticați și nediagnosticați). Cu toate acestea, concluzia rămâne în esență aceeași: riscul relativ al NHL al celulelor T în asociere cu boala celiacă, inclusiv formele intestinale rare, este foarte crescut.

mecanismele biologice din spatele dezvoltării ETTL în mucoasa intestinală atrofică sensibilă la gluten au fost explorate pe larg. Cellier și colab au sugerat o etapă tranzitorie a bolii refractare la gluten cu Clone anormale ale limfocitelor T intraepiteliale care pot fi clasificate ca limfom cu celule T asociat enteropatiei criptice.29 nu se cunoaște dacă patogeneza limfoamelor cu celule T non-intestinale implică același mecanism, dar un grup francez a raportat recent că limfocitele intraepiteliale monoclonale aberante se diseminează frecvent în sânge și în alte părți ale tractului gastro-intestinal.30 asocierea observată cu limfoamele cu celule B poate implica și alte căi patogene. Boala celiacă este considerată în prezent, cel puțin parțial, ca fiind o boală autoimună caracterizată prin inflamație cronică.31 o serie de alte tulburări autoimune și inflamatorii, dintre care unele apar în exces la persoanele cu boală celiacă,32,33 au fost asociate cu un risc crescut de limfoame maligne și NHL cu celule B în special (de exemplu, artrita reumatoidă, sindromul SJ, les, tulburări tiroidiene autoimune, sarcoidoză, tuberculoză).34-36 în studiul nostru, grupul de pacienți cu NHL cu celule B a avut o predominanță izbitoare a sexului feminin și o frecvență ridicată a altor tulburări autoimune și inflamatorii (44% din NHL cu celule B v 5% dintre cazurile de NHL cu celule T au avut un istoric înregistrat de alte boli autoimune (predominant boală tiroidiană) sau tuberculoză). Un istoric de boală tiroidiană ar fi putut confunda asocierea observată între boala celiacă și NHL cu celule B. Cu toate acestea,creșterea riscului scăzut pentru limfoame raportate în majoritatea tulburărilor autoimune sau inflamatorii, 35 împreună cu prevalența, deși crescută,încă relativ scăzută a altor tulburări autoimune în boala celiacă32, 33 nu ar fi suficiente pentru a crea un risc semnificativ crescut pentru NHL cu celule B. Este posibil ca dezvoltarea NHL a celulelor B intestinale în boala celiacă să fie conceptual similară cu cea a limfomului malț al glandei parotide în sindromul SJ Liftgren sau a limfomului malț gastric în prezența infecției cu Helicobacter37,dar și că boala celiacă devine deosebit de limfomagenă la persoanele cu o afecțiune autoimună concomitentă sau predispoziție.

în concluzie, am demonstrat, pentru prima dată, că boala celiacă este asociată cu o varietate mult mai mare de tipuri de limfom malign decât s-a arătat anterior, cu o tendință marcată în perioada calendaristică. Într-adevăr, celulele B non-intestinale și celulele T NHL au constituit împreună majoritatea limfoamelor maligne asociate bolii celiace în cohorta noastră bazată pe populație identificată prospectiv. În ultimii ani, boala celiacă a apărut ca un model in vivo al interacțiunii dintre factorii de mediu (gliadină), autoimunitate și inflamație cronică. Rezultatele noastre sugerează că, în plus, boala celiacă poate fi, de asemenea, un model util pentru potențialul limfomagen asociat cu autoimunitatea și inflamația cronică.