Medicamente chirale

în ultimii ani a existat un număr tot mai mare de entități chimice chirale noi (NCEs) care intră în conducta companiilor farmaceutice. Majoritatea acestor NCEs conțin un singur centru asimetric, astfel încât doi enantiomeri ai medicamentului sunt teoretic disponibili. Este bine cunoscut faptul că, uneori, doar unul dintre enantiomeri au un efect terapeutic, în timp ce celălalt poate avea un efect complet diferit, nici un efect, la toate, sau chiar au efecte secundare nedorite. Interesul continuu pentru dezvoltarea medicamentelor chirale pure stimulează dezvoltarea de noi metode de sinteză asimetrică, dar uneori accentul pe această dezvoltare întunecă sau chiar neglijează metodele comune.

medicamente chirale

această neglijare provine dintr-o serie de motive, inclusiv componente științifice și de marketing, dar uneori și ignorarea punctelor fine în dezvoltarea medicamentelor comerciale. O tendință cunoscută în ultimii ani a fost comercializarea enantiomerilor unici ai amestecurilor racemice cunoscute, cu mari succese de vânzări precum escitalopram (1) și esomeprazol (2); dar din acest punct ideea sintezei asimetrice fiind o componentă cheie, esențială a procesului de descoperire a medicamentelor de la început s-a extins. Cu toate acestea, sunt disponibile trei opțiuni pentru obținerea enantiomerului dorit al unui compus: în primul rând, sinteza enantioselectivă a compusului; în al doilea rând, HPLC preparativ chiral; și în al treilea rând, o rezoluție racemică clasică a amestecului.

deși din punct de vedere economic cea mai bună soluție poate fi cea de sinteză asimetrică, dezvoltarea metodelor asimetrice are de obicei sens pentru etapele de dezvoltare ale proiectului, unde costul este totul, este nevoie de timp și efort. Un accent deosebit a fost pus pe dezvoltarea catalizatorilor și biocatalizatorilor omogeni asimetrici (adică enzime), dar pentru studiile preclinice sunt necesare rapid loturi de sute de grame de compus enantiomeric pur, o problemă cu care se confruntă dezvoltarea în fiecare zi.

unele puncte suplimentare trebuie luate în considerare la echilibrarea unei sinteze asimetrice vs.a unei sinteze racemice:

1. Poate fi mai bine să încercați mai întâi ambii enantiomeri. În general, este mai important să se evalueze ambii enantiomeri clinic și să se ia în considerare dezvoltarea numai a unuia atunci când ambii enantiomeri sunt activi farmacologic, dar diferă semnificativ în ceea ce privește potența, specificitatea sau efectul maxim, decât atunci când un izomer este esențial inert.’ (3)

2. Din punct de vedere al reglementării, ambii enantiomeri ar trebui testați: Pentru a evalua farmacocinetica unui singur enantiomer sau amestec de enantiomeri, producătorii ar trebui să dezvolte teste cantitative pentru enantiomeri individuali în probe in vivo la începutul dezvoltării medicamentului. Acest lucru va permite evaluarea potențialului de interconversie și a profilului de absorbție, distribuție, biotransformare și excreție (ADBE) al izomerilor individuali.'(3)

3. Nu este întotdeauna posibilă prepararea ambilor enantiomeri cu o sinteză asimetrică, în special în biocataliză. Adică., enzima X redă minunat enantiomerul dorit, dar nu există antienzima X (sau o altă enzimă diferită) care să redea celălalt enantiomer.

4. Dezvoltarea unor metode mai simple, percepute ca fiind mai puțin provocatoare și/sau chiar depășite din punct de vedere tehnologic, poate servi la blocarea posibilelor provocări ale concurenților și la prelungirea duratei de viață a unui medicament. (4)

HPCL preparativ Chiral este o soluție excelentă în stadiile preclinice, deoarece redă atât enantiomeri puri pentru activitatea inițială, cât și teste toxicologice, dar este de obicei prea scump pentru a fi utilizat în fabricație, deși există excepții precum escitalopramul. (5)

în cele din urmă, procesul de rezoluție racemică utilizează amestecul racemic ca materie primă pentru un proces de cristalizare în care este introdus un adjuvant chiral, o sare a enantiomerului dorit separată și enantiomerul unic eliberat. Deși acest proces oferă cel puțin jumătate din materia primă, este dezvoltat rapid, face produsul cu o bună puritate chimică și optică și este ieftin. Este o metodă populară și multe medicamente sunt preparate printr-un proces de rezoluție racemică.

ca caz de studiu, unul dintre clienții noștri ne-a abordat cu o solicitare de a dezvolta o metodă de rezoluție racemică pentru un candidat preclinic promițător. Testele inițiale au arătat că enantiomerul S a prezentat o activitate mai bună decât R. Chiralitatea a provenit dintr-o parte dimetilamino introdusă prin reducerea aminativă a unei cetone. Ni s-au oferit detaliile unui traseu simplu în două etape, având în vedere că a fost furnizat și blocul de construcție necesar pentru cuplare. A fost elaborată o metodă pentru sinteza enantioselectivă a compusului, dar pentru a acoperi revendicările de proprietate intelectuală și pentru a permite o aprovizionare mai rapidă a unor loturi mai mari de compus enantiomeric pur pentru viitoarele studii a fost necesară o rezoluție racemică clasică. Am aplicat principiile de proiectare a experimentului (DoE), tehnici de paralelizare și abilități analitice la problemă și am oferit clientului nostru în opt săptămâni nu una, ci două soluții, cu o gamă mai largă de condiții pentru a face o alegere.

ca concluzie, fiecare alternativă are avantaje și dezavantaje. Nu numai costul trebuie luat în considerare, ci presiunea timpului, fezabilitatea tehnologică și acoperirea problemelor importante de proprietate intelectuală atunci când produsul se confruntă cu fazele de reglementare.

(1) escitalopramul (Lexapro/Cipralex) este enantiomerul unic al citalopramului (Celexa/Cipramil).

(2) esomeprazolul (Nexium) este enantiomerul unic al omeprazolului (un generic acum).

(3) FDA: dezvoltarea de noi medicamente Stereoizomerice (vezi site-ul FDA)

(4) buletinul de droguri și terapie 2006, 44, 73-77. (5) fabricat de Lundbeck folosind cromatografia patului în mișcare simulată.