Metotrexatul, un antiinflamator, nu reușește să scadă riscul de evenimente cardiovasculare: CIRT

CHICAGO, IL—metotrexatul în doză mică, un agent antiinflamator nespecific utilizat pentru tratamentul artritei reumatoide și a altor afecțiuni autoimune, nu a reușit să prevină evenimentele cardiovasculare în rândul pacienților cu IM anterior sau boală coronariană multiveselă, conform rezultatelor unui studiu sponsorizat de Institutul Național al inimii, plămânilor și sângelui (NHLBI).

studiul de reducere a inflamației cardiovasculare (CIRT), prezentat la American Heart Association 2018 sesiuni științifice și publicat concomitent în New England Journal of Medicine, elimină probabil metotrexatul ca o opțiune ieftină pentru tratarea riscului inflamator rezidual în rândul pacienților care primesc terapie cu statine de fond. De fapt, metotrexatul nu a avut niciun efect asupra nivelurilor de interleukină-1, interleukină-6 sau proteină C reactivă (CRP), toți markerii inflamației.

rezultatele contrastează cu studiul CANTOS publicat anterior, un studiu care a arătat tratamentul cu canakinumab, un anticorp monoclonal complet uman care neutralizează în mod specific interleukina-1 inkt, a redus riscul de evenimente cardiovasculare atunci când a fost adăugat la terapia medicală optimă.

“cele două studii—CANTOS și CIRT—au fost proiectate în paralel și s-au desfășurat în paralel”, a declarat Paul Ridker, MD (Brigham and Women ‘ s Hospital, Boston, MA), care a condus ambele studii, pentru TCTMD. “Pe atunci, speram să avem două leagăne ale liliacului. Cu unul, un spectru foarte îngust vizat antiinflamator—care era evident CANTOS-dar nu știam acum 8 sau 9 ani dacă bănuiala noastră despre biologie era corectă sau nu. Așa că am vrut, de asemenea, să avem un al doilea leagăn al liliacului folosind un antiinflamator generic, ieftin, cu spectru larg, care este bine cunoscut a fi eficient din punct de vedere clinic, cel puțin pentru artrita reumatoidă.”

Ridker consideră CANTOS ca un studiu” proof-of-concept ” și consideră CIRT ca un studiu neutru extrem de informativ. Cu nici un beneficiu observat cu metotrexat, cercetatorii pot acasa, pe calea biologică adecvată pentru dezvoltarea viitoare de medicamente anti-inflamatorii.

“presupun că ar fi fost frumos dacă doza mică de metotrexat pe cont propriu ar fi fost eficientă, dar prin faptul că nu a avut niciun impact asupra evenimentelor și nu a avut niciun impact asupra căii dovedite acum, aș spune că luăm cele două studii împreună și avem o cale directă spre viitor”, a spus Ridker. “Când vorbim despre riscul inflamator rezidual, acum știm că vorbim despre riscul rezidual în această cale interleukină-1 la interleukină-6, care se întâmplă să fie calea care crește CRP. Sunt informații foarte utile.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), care nu a fost implicat în niciunul dintre studii, rămâne” bullish ” în direcționarea inflamației pentru a reduce riscul rezidual de boli cardiovasculare, în ciuda datelor de la CIRT.

” dacă modelul nostru nu este complet greșit-modelul: ateroscleroza are inflamația în centrul a ceea ce credem că se întâmplă—cred că este doar o chestiune de a descoperi diferite instrumente și de a le face terapeutice viabile din punct de vedere financiar”, a spus Soffer. “Cred că vom putea îmbunătăți rezultatele clinice pe măsură ce avansăm. Și îmi pot imagina tratarea pacienților la niveluri de colesterol LDL de 30 mg / dL în timp ce vizează, de asemenea, CRP sau inflamație.”

CIRT oprit pentru inutilitate

la CIRT, anchetatorii au randomizat pacienții cu IM anterior sau boală coronariană multiveselă în plus față de diabetul de tip 2 sau sindromul metabolic la doze mici de metotrexat (15-20 mg) sau placebo de potrivire. Studiul a fost oprit de Comitetul de monitorizare a datelor și siguranței pentru inutilitate după o medie de 2,3 ani, moment în care 4.786 din cei 6.158 de pacienți eligibili au finalizat faza de alergare și au fost randomizați la tratament. Vârsta medie a pacienților a fost de 66 de ani, 19% au fost femei și 22% au fost identificate ca non-albe sau hispanice. Mai mult de 60% dintre pacienți s-au calificat pentru studiu cu un IM anterior.

în ceea ce privește obiectivul primar inițial, utilizarea metotrexatului nu a reușit să reducă riscul de IM non-letal, accident vascular cerebral non-letal sau deces de cauză cardiovasculară (RR 1, 01; IÎ 95% 0, 82-1, 25). În ianuarie 2018, pe baza unei revizuiri a NHLBI și a unui grup independent, obiectivul principal a fost extins pentru a include spitalizarea pentru angina instabilă care a dus la revascularizare urgentă. Scopul obiectivului extins a fost de a oferi o putere statistică mai mare cu o dimensiune globală mai mică a eșantionului. Cu toate acestea, chiar și cu obiectivul final extins, studiul a fost oprit pentru inutilitate (RR 0,96; IÎ 95% 0,79-1,16). Nu a existat niciun efect al tratamentului asupra oricăruia dintre criteriile finale secundare.

au existat semnificativ mai multe evenimente adverse cu metotrexat, dar nici o diferență în riscul de infecție gravă, tulburări gastro-intestinale, tulburări neurologice sau hemoragie comparativ cu placebo. Metotrexatul a fost asociat cu o incidență mai mare a cancerelor cutanate non-bazale.

“nu a fost nimic neprevăzut sau teribil de îngrijorător și cred că este important pentru viitorul inhibitorilor inflamatori în spațiul aterosclerozei”, a spus Ridker. “Dacă ați lovit calea corectă, este eficientă din punct de vedere clinic și ambele căi nu au purtat cu ele nici o toxicitate de care mulți oameni erau îngrijorați. Cred că viitorul este destul de luminos pentru inhibitorii inflamației.”

în schimb, Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), care a recunoscut că CANTOS a mutat acul înainte pentru ipoteza inflamatorie, a declarat că rămâne o mulțime de îndoieli cu privire la viitor, în special în lumina rezultatelor dezamăgitoare ale lui CIRT.

“există o mulțime de dovezi experimentale și preclinice care susțin ipoteza inflamatorie, dar când te uiți la dovezile intervenționale, aș spune că înainte de CANTOS preponderența datelor nu susținea ipoteza inflamatorie”, a spus Kaul pentru TCTMD. De exemplu, studiile care testează inhibitori ai fosfolipazei A2 asociate lipoproteinelor, cum ar fi stabilitatea, SOLID-Timi 52 și VISTA-16, toate nu au reușit să aibă un impact al rezultatelor clinice. În plus, numeroase studii publicate de-a lungul anilor au arătat dovezi de rău cu inhibitori Cox-2, steroizi și chiar cu anakinra, un antagonist al receptorului interleukinei-1 testat în studiul cardiac MRC-ILA de fază II mică.

“avem mai multe linii de dovezi care arată că atunci când încercăm să suprimăm calea inflamatorie, nu suntem capabili să reproducem rezultatele prezentate în studiile experimentale care arată că inflamația ar putea fi implicată”, a spus Kaul. “Ca cineva care nu este implicat intim în studiile inflamatorii, perspectiva mea este că, în echilibru, există mai multe date negative decât date pozitive.”

studiul cu doze mici de colchicină (LoDoCo), care a testat medicamentul antiinflamator pentru prevenirea secundară a evenimentelor cardiovasculare la 532 de pacienți, a fost promițător, dar a existat o rată ridicată de intoleranță gastrointestinală la colchicină, a spus Kaul. Colchicina este în prezent testată într-un studiu mult mai amplu al pacienților cu boală coronariană stabilă, iar Kaul crede că LoDoCo 2 este “firul subțire” de care atârnă ipoteza inflamatorie.

mergând după pacienții cu inflamație

vorbind cu TCTMD, Ridker a subliniat că, în ciuda ambelor studii care testează agenți antiinflamatori, CIRT și CANTOS au fost destul de diferiți. Cel mai important, CIRT nu a inclus pacienți cu inflamație extinsă. De fapt, valorile inițiale ale CRP cu sensibilitate ridicată au fost de doar 1, 53 mg/l la pacienții tratați cu metotrexat.

Subodh Verma, MD (Universitatea din Toronto, Canada), unul dintre anchetatorii CIRT, a declarat că ipoteza inflamației rămâne viabilă și că este susținută de cercetările biologice vasculare care arată că inflamația joacă un rol important în dezvoltarea aterosclerozei.

“la suprafață, oamenii ar putea să se uite la CIRT și să spună că este neutru pentru beneficii, dar când te uiți cu atenție, este evident că populația de pacienți recrutați nu avea risc inflamator rezidual”, a spus Verma pentru TCTMD. “Pentru că nu au avut inflamație reziduală sau dovezi de inflamație, este greu să ne așteptăm ca o terapie antiinflamatoare să funcționeze. Acest lucru este în contrast puternic cu studiul CANTOS, care a mandatat pacienții să fie selectați și randomizați numai dacă au dovezi de inflamație. CIRT este un mare control negativ pentru a sugera practic că, dacă nu aveți inflamație, metotrexatul nu funcționează.”

în studiile clinice viitoare care testează inhibitori ai inflamației, va fi important să se măsoare CRP sau alți biomarkeri pentru a se asigura că pacienții cu inflamație sunt recrutați, a spus Verma. Soffer chiar a sugerat că CIRT nu pune capăt testării metotrexatului cu doze mici pentru prevenirea evenimentelor cardiovasculare.

“dacă ar fi să refacem studiul, dar de data aceasta să facem CRP ridicat parte din criteriile de includere, nu aș fi complet pesimist cu privire la beneficiul potențial al metotrexatului”, a spus Soffer.

la TCTMD, Ridker a explicat că atunci când au fost proiectate CIRT și CANTOS, au selectat în mod deliberat pacienții cu boli cardiovasculare stabile—spre deosebire de pacienții cu ACS, printre care inflamația ar putea fi mai răspândită—deoarece exista o îngrijorare că un antiinflamator ar putea afecta vindecarea rănilor. La pacienții cu STEMI, de exemplu, agenții antiinflamatori ar putea afecta teoretic vindecarea rănilor și ar duce la ruperea miocardului, ceea ce ar pune capăt în mod eficient ambelor studii. Ei au sperat că, prin includerea pacienților cu diabet zaharat de tip 2 sau sindrom metabolic, vor capta o populație de pacienți care ar putea beneficia de terapia antiinflamatorie.

Mergând mai departe cu agenți antiinflamatori

la rândul său, Kaul crede, de asemenea, că ipoteza inflamatorie rămâne apărabilă, dar a spus că validarea “implică faptul că direcționarea moleculelor implicate în inflamație reduce riscul cardiovascular.”Cu acest ultim studiu,” ne uităm la mai multe dovezi nule și CIRT îmi întărește punctul de vedere”, a observat el.

Mergând mai departe, Kaul a spus că este nevoie ca opțiunile terapeutice să nu fie prohibitive din punct de vedere al costurilor. Canakinumab, care a fost aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratarea tulburărilor inflamatorii rare, costă 16.000 de dolari pe lună. FDA a refuzat recent o indicație cardiovasculară pentru canakinumab, deși Novartis a căutat doar o indicație pentru pacienții care au răspuns la terapie (cei cu niveluri de CRP la tratament mai mici de 2 mg/l).

la TCTMD, Ridker a declarat că interleukina-1 la interleukina-6, care este vizată în mod specific de canakinumab, este susținută nu numai de CANTOS, ci și de datele randomizării mendeliene. Există, de asemenea, cercetări biologice ample care arată că nivelurile de interleukină-6 sunt predictive pentru riscul cardiovascular.

“la fel de important, avem deja agenți în amonte și în aval de inhibiția interleukinei-1 a interleukinei”, a spus Ridker. “Dacă mergeți în amonte, sunteți la inflammasomul NLRP3 și există mai multe medicamente potențiale disponibile pe cale orală în curs de dezvoltare ca inhibitori NLRP3. Acest lucru este destul de interesant, deoarece, spre deosebire de un anticorp monoclonal, aceste medicamente ar fi relativ ieftine.”În plus, există inhibitori de interleukină-6 aprobați de FDA și, deși sunt mai scumpi, ar fi și opțiuni potențiale.

“acum avem un sentiment foarte bun al țintei corecte care avansează”, a spus Ridker. “Aceasta este victoria biologică a”, a spus Ridker.