noi perspective asupra defectului de Naștere puțin cunoscut, dar comun: hernia diafragmatică congenitală

25 martie 2015 12:00 p. m

ascultați un interviu despre cercetarea pe domeniul de aplicare Radio.

(Salt Lake City) – hernia diafragmatică congenitală (CDH) nu este la fel de cunoscută ca distrofia musculară și fibroza chistică, dar ca și ei este un defect de naștere care pune viața în pericol și este la fel de comună. Apărând la una din 2.500 de nașteri, CDH face ca intestinele și ficatul să iasă printr-o diafragmă defectă și în cavitatea toracică, unde interferează cu plămânii.

deși multe mutații genetice au fost legate de CDH, un nou studiu de la Universitatea din Utah School of Medicine este primul care demonstrează o legătură între variația genetică și un mecanism fiziologic care dă naștere la defecte în diafragmă. Cercetarea indică un rol crucial pentru țesutul conjunctiv în CDH și în ghidarea dezvoltării normale a diafragmei. Aceste descoperiri sunt publicate în Nature Genetics.

cercetări de acest gen ar putea spune medicilor când și cum apare CDH în dezvoltarea fătului, deschizând ușa tratamentelor preventive. “Am aflat că aceste defecte se întâmplă foarte devreme – mult mai devreme decât se credea anterior”, spune Gabrielle Kardon, Ph.D., profesor asociat de Genetică Umană și investigator principal al studiului. Ea a subliniat că în prezent nu există intervenții terapeutice pentru a preveni CDH și chiar și cu patch – uri chirurgicale ale diafragmelor CDH “ucide în tăcere jumătate din bebelușii afectați” – referindu-se la rata mortalității de 50% cu această afecțiune. Laboratorul ei este gata să testeze dacă medicamentele pot preveni defectul de naștere la modelele animale.

studiul a început cu o întrebare de dezvoltare: cum se construiește diafragma pe măsură ce embrionul crește? Diafragma este singurul mușchi scheletic esențial. Este necesar pentru respirație și acționează ca o barieră care separă ficatul și intestinele de inimă și plămâni. Deși se știe că diafragma matură este compusă dintr-un mușchi cu cupolă înconjurat de țesut conjunctiv care se atașează de tendoane și oase, modul în care se dezvoltă diafragma a fost un mister. Cercetătorii au etichetat genetic diferite populații de celule la șoareci, o tehnică utilizată pentru a vizualiza modul în care celulele se reunesc pentru a face diafragma. În mod surprinzător, au descoperit că celulele țesutului conjunctiv sunt esențiale: trimit semnale moleculare care spun celulelor musculare cum să se asambleze corect.

dacă țesutul conjunctiv este important pentru dezvoltarea normală a diafragmei, acesta ar putea fi implicat și în CDH. “Avem o mulțime de date care sugerează că CDH se datorează mutațiilor genetice”, spune Kardon. “Dar nu există nicio linie care să lege mutația genetică de defectul diafragmei.”Echipa a văzut că la șoareci, celulele țesutului conjunctiv ale diafragmei au exprimat o genă, Gata4. Mutațiile din aceeași genă au fost puternic corelate cu CDH la om. Acest lucru a sugerat că defectele genetice din țesutul conjunctiv ar putea fi o cauză a CDH.

ei și-au testat ipoteza prin tăcerea genei Gata4 în celulele țesutului conjunctiv și observând modul în care aceasta a afectat dezvoltarea. În fiecare caz în care gena Gata4 a fost “eliminată”, șoarecele a dezvoltat o hernie în diafragmă.

dar cum se formează hernia? În mod surprinzător, herniile nu s-au dezvoltat dintr-o gaură în diafragmă, așa cum sa presupus. Fără Gata4 în țesutul conjunctiv, mușchiul se dezvoltă incomplet – creând o regiune localizată realizată în întregime din țesut conjunctiv. Pe măsură ce ficatul în creștere apasă pe acest punct slab, diafragma cedează în cele din urmă și ficatul se umflă.

studiile lor genetice, ajutate de modele computerizate realizate în colaborare cu bioingineri, arată că CDH se dezvoltă numai atunci când o regiune mai slabă a țesutului conjunctiv este înconjurată de țesut muscular mai puternic; contraintuitiv, diafragmele realizate în întregime din țesut conjunctiv nu au dezvoltat hernii. Aceste rezultate arată că defectele mici în dezvoltarea musculară duc la hernii, ceea ce poate face ca rezolvarea problemei de bază să fie mai abordabilă. “Folosind modelul nostru animal de CDH, suntem acum într-o poziție excelentă de a testa terapiile și de a oferi speranță pacienților cu CDH”, spune Kardon.

diafragma nu este doar crucială pentru supraviețuirea mamiferelor, ci și unică pentru ele. Aceasta prezintă o problemă evolutivă interesantă. “Te uiți la strămoșii noștri cei mai apropiați și nu este nimic”, spune Kardon. “Cum aveți o structură majoră, de care suntem complet dependenți, care apare foarte repede și complet întreg?”Toate mamiferele au diafragme musculare complet formate, în timp ce strămoșii noștri cei mai recenți (păsări și reptile) au doar un sept format din țesut conjunctiv. Deoarece această cercetare sugerează că orice structură de tranziție între aceste două stări ar fi predispusă la hernii mortale, aceasta oferă dovezi ale dezvoltării evolutive rapide a diafragmei.

# # #

această lucrare a fost posibilă de Universitatea din Utah, March of Dimes și Institutul Național de sănătate și dezvoltare a copilului, NIH.

țesutul conjunctiv muscular controlează dezvoltarea diafragmei și este o sursă de hernii diafragmatice congenitale. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics 25 martie 2015

ascultați Radio Scope pentru mai multe informații despre hernia diafragmatică congenitală

• noi informații despre Hernia diafragmatică Congențială (Gabrielle Kardon, PhD)
• hernia diafragmatică congenitală: întrebările dvs. de bază au răspuns (medicul de la Universitatea din Utah, Stephen Fenton, MD)
• ce trebuie să știți după o diagnosticul CDH (Stephen Fenton, MD)
• un copil nenăscut cu CDH: “Loneliest diagnosticul” (heruvimi reprezentant, Josh Hensley)
• suport pentru părinți CDH (heruvimi reprezentant, Josh Hensley)

video

model de hernie care arată că regiunile mai subțiri, mai slabe, cu țesut conjunctiv, dar fără hernie musculară, ca răspuns la presiunea creșterii, subiacente a ficatului

structura diafragmei embrionare a șoarecelui cu mușchi în roșu, tendon în verde și nervi în albastru.

model de hernie în hernia diafragmatică congenitală (CDH)

CDH este un defect comun care apare la 1 din 2.500 de nașteri, iar 50% dintre pacienți mor din cauza complicațiilor conexe. Cercetările de la Universitatea din Utah oferă noi informații despre modul în care apare CDH, deschizând căi pentru cercetarea intervențiilor terapeutice.