o opțiune de tratament promițătoare pentru choriocarcinomul primar masculin refractar: raportul a două cazuri

Introducere

choriocarcinomul este o tumoare trofoblastică rară care poate secreta gonadotropină corionică umană (HCG). Poate fi clasificat ca coriocarcinom non-gestațional (coriocarcinom primar) și coriocarcinom gestațional. Coriocarcinomul primar este foarte invaziv și extrem de rar la bărbați. Acesta poate fi subdivizat în continuare în coriocarcinom gonadal și coriocarcinom extragonadal pe baza originii și a locului primar (1,2). Schemele de chimioterapie utilizate în mod obișnuit sunt EMA/CO (etoposid, metotrexat, actinomicină D, ciclofosfamidă și vincristină) și TP (paclitaxel și cisplatină), dar coriocarcinomul primar masculin avansat este insensibil la chimioterapie și are un prognostic slab, cu o supraviețuire medie globală de numai aproximativ jumătate de an (3,4). Aici am analizat retrospectiv doi pacienți cu coriocarcinom primar masculin avansat, unul care a primit chimioterapie singur și a murit de boală progresivă, celălalt care a primit pembrolizumab combinat cu chimioterapie și a obținut răspuns complet și nu a fost observată nicio recurență în timpul celor 36 de luni de urmărire. Până în prezent, nu a fost raportat niciun tratament de succes al coriocarcinomului primar masculin cu pembrolizumab. Ne propunem să evidențiem răspunsul limitat al coriocarcinomului primar masculin la chimioterapie, precum și răspunsul favorabil la pembrolizumab la pacienții cu expresie ridicată a ligandului morții programate 1 (PD-L1) pe celulele tumorale. Prezentăm următorul caz în conformitate cu ghidul de îngrijire (5).

prezentarea cazului

pacient 1

un bărbat în vârstă de 26 de ani a fost internat la al doilea Spital Xiangya al Universității Central South în August 2016 din cauza tusei și hemoptiziei pentru mai mult de 20 de zile. Nu avea antecedente medicale, familiale sau psihosociale speciale. Examenul fizic a arătat o ușoară umflare bilaterală a sânului și atrofie a testiculului stâng. Detectarea markerilor tumorali serici a arătat că valorile de 29,1 mUI/mL (valori normale <3,0 mUI/mL) au fost de 2,1 mUI / mL. Tomografia computerizată îmbunătățită cu contrast toracic (CT) a evidențiat o masă mediastinală superioară anterioară și noduli multipli în ambii plămâni. Examinarea hormonului sexual seric a arătat niveluri scăzute de hormon foliculostimulant (0,05 mIU/mL, normal 0,95–11,95 mIU/mL) și hormon luteinizant (0,25 mIU/mL, normal 1,14–8,75 mIU/mL) și prolactină ridicată (63,74 ng/mL, normal 3,46–19,40 ng/mL), estradiol (378,48 pg/mL, normal 11.00-44, 00 pg/mL) și progesteron (1,79 ng/mL, niveluri normale de 0,10–0,20 ng/mL). El a fost diagnosticat cu coriocarcinom mediastinal primar după biopsia de aspirație transtoracică percutanată ghidată CT a masei mediastinale anterioare (figura 1A,B). După 4 cicluri de chimioterapie de primă linie cu EMA/CO (Ziua 1, actinomicină D 0,5 mg, etoposid 100 mg / m2 și metotrexat 100 mg / m2 apoi 200 mg/m2 peste 12 ore; Ziua 2, actinomicină D 0,5 mg, etoposid 100 mg / m2 și leucovorin 15 mg trimestrial (4 doze, 24 ore după prima administrare de metotrexat); ZIUA 8, vincristină 1 mg/m2 și ciclofosfamidă 600 mg / m2, la fiecare 2 săptămâni), simptomele tusei și hemoptizei au fost ameliorate, scorul grupului de Oncologie cooperativă estică a scăzut la 1, iar nivelurile de prolactină, estradiol și progesteron au revenit la normal. În timpul chimioterapiei, pacientul a dezvoltat mielosupresie de gradul 3 și vărsături severe, care s-au îmbunătățit după tratamentul cu factor de stimulare a granulocitelor umane recombinante și aprepitant. Cu toate acestea, boala a progresat în curând cu tuse frecventă, hemoptizie, creșterea serică a hCG-HCG și metastaze cerebrale multiple. El nu a răspuns la 2 cicluri de regim TP (Ziua 1, paclitaxel 175 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni). Serul său de hCG-HCG a continuat să crească și au fost prezente simptome de hipertensiune intracraniană, cum ar fi dureri de cap, amețeli și vărsături. Ulterior, pacientul a întrerupt tratamentul și a decedat în februarie 2017, cu o supraviețuire generală de 6,5 luni.

Figura 1 Imagini patologice și imunohistochimice ale masei mediastinale anterioare. Celule maligne rotunde și fusiforme, nucleol evident și diviziune nucleară patologică (a) (H & e, 700); imunohistochimia a găsit pozitivitate pentru gonadotropina corionică umană (b) (100).

pacient 2

un bărbat în vârstă de 40 de ani a fost internat la al doilea Spital Xiangya al Universității Central South în septembrie 2016 pentru o masă a gâtului stâng și dureri abdominale timp de 1 lună. Se știa că pacientul avea hepatită C și hernie inghinală dreaptă, iar restul Istoriilor medicale, familiale sau psihosociale erau de neimaginat. În urmă cu o lună, a suferit de dureri abdominale repetate, care au fost ameliorate de oxicodonă/acetaminofen (5 mg/325 mg, de patru ori pe zi). Examenul fizic a indicat sensibilitate abdominală și o bucată nedureroasă în gât. A fost diagnosticat cu coriocarcinom primar al gâtului prin examinarea patologică a biopsiei în masă a gâtului stâng (figura 2A,B,C). Examinarea markerului tumoral seric a arătat că nivelul său de hCG-HCG a fost de 39.097 mIU/mL, iar 18F-fluorodeoxiglucoză (FDG)-tomografie cu emisie de pozitroni-CT (PET-CT) (Figura 3) a arătat ganglioni limfatici măriți cu absorbție crescută a FDG pe tot corpul și noduli multipli cu absorbție crescută a FDG în ambii plămâni (figura 3a,B,C,D). După administrarea a 3 cicluri de chimioterapie EMA/CO (Ziua 1, actinomicină D 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 și metotrexat 100 mg/m2 apoi 200 mg/m2 peste 12 ore; Ziua 2, actinomicină D 0,5 mg, etoposid 100 mg/m2 și leucovorin 15 mg trimestrial (4 doze, 24 ore după prima administrare de metotrexat); ZIUA 8, vincristină 1 mg/m2 și ciclofosfamidă 600 mg/m2, la fiecare 2 săptămâni), serul de hCG-hCG al pacientului a scăzut la 19.063 mUI/ml, dar CT îmbunătățit nu a arătat modificări semnificative ale ganglionilor limfatici multipli pe tot corpul și a nodulilor multipli în ambii plămâni. Mai mult, încă se confrunta cu dureri abdominale. Pacientul a primit apoi TP de linia a doua (Ziua 1, paclitaxel 175 mg/m2 și cisplatină 75 mg/m2, la fiecare 3 săptămâni) timp de 3 cicluri. CT a relevat o boală stabilă, iar serul său de hCG-HCG a crescut la 20,102 mIU/mL. Durerea abdominală încă nu s-a îmbunătățit. Imunohistochimia a arătat că nivelul de Expresie al PD-L1 pe celulele tumorale a fost de 40%. Prin urmare, chimioterapia de linia a treia (Ziua 1, gemcitabină 2000 mg, fluorouracil 600 mg și leucovorină 600 mg, fluorouracil 3500 mg perfuzie intravenoasă continuă timp de 46 de ore; ZIUA 8, gemcitabină 2000 mg, la fiecare 3 săptămâni) combinată cu pembrolizumab (ziua 9, 200 mg, la fiecare 3 săptămâni) a fost administrată timp de 3 cicluri. După acest tratament, serul de hCG-HCG al pacientului a scăzut în limitele normale, iar durerea abdominală s-a îmbunătățit semnificativ. Apoi a primit încă 3 cicluri, iar PET-CT a arătat că multiplele ganglioni limfatici extinse pe tot corpul au dispărut și mai mulți noduli pulmonari au fost semnificativ reduse fără absorbția FDG (figura 3e,F,G,H). Terapia asociată a fost bine tolerată, pacientul a dezvoltat mielosupresie de gradul 2 și greață ușoară și nu au existat dovezi ale evenimentelor adverse legate de pembrolizumab, cum ar fi disfuncția tiroidiană, miozita și pneumonita. Pacientului i s-a administrat apoi monoterapie cu pembrolizumab de întreținere (200 mg, la fiecare 3 săptămâni). S-a monitorizat concentrația serică de hCG-hCG și s-a efectuat periodic CT îmbunătățită în timpul urmăririi și nu s-a observat nicio recurență timp de 36 de luni (Figura 4). Cronologia clară a doi pacienți, inclusiv procesul de tratament și rezultatele au fost prezentate în Figura 5.

Figura 2 Imagini patologice și imunohistochimice ale masei gâtului stâng. Celulele maligne sunt observate în țesutul limfoid, cu hemoragie, necroză celulară și embolie de cancer vascular (A) (H&e, 100); imunohistochimia a găsit pozitivitate (40%) pentru liganzii de moarte programați 1 (b) (100); și gonadotropină corionică umană (C) (100).

Figura 3 PET/CT la internare au arătat ganglioni limfatici măriți cu absorbție crescută a FDG (SUVmax =20,6) pe tot corpul și noduli multipli cu absorbție crescută a FDG (SUVmax =15.5) în ambii plămâni (A,B,C,D). PET / CT după pembrolizumab combinat cu chimioterapie a arătat că multiplii ganglioni limfatici extinse pe tot corpul au dispărut și nodulii pulmonari multipli sunt semnificativ reduse fără absorbția FDG (E,F,G,H).

Figura 4 tendința serului de hCG-HCG în timpul tratamentului. Săgeata indică începutul pembrolizumabului. HCG, gonadotropină corionică umană.

Figura 5 cronologia a doi pacienți. HCG, gonadotropină corionică umană; CT, tomografie computerizată; EMA/ CO, etopozidă; metotrexat; actinomicină D; ciclofosfamidă și vincristină; TP, paclitaxel și cisplatină; G + F, gemcitabină; fluorouracil și leucovorin; PD-L1, ligand de moarte programat 1; PET-CT, tomografie cu emisie de pozitroni-CT.

discuție

coriocarcinomul primar este o malignitate rară și agresivă, cu prognostic slab. De obicei apare în linia mediană a corpului, incluzând retroperitoneul, mediastinul și regiunea pineală și adesea coexistă cu alte componente tumorale maligne, cum ar fi teratomul, disgerminomul sau spermatocitomul (6,7). Pacienții au adesea o creștere semnificativă a nivelului seric de hCG-HCG, iar pacienții de sex masculin au adesea alte semne specifice, inclusiv feminizarea sânului, atrofia testiculară și pierderea libidoului (8). Metastazele hematogene apar de obicei devreme, iar plămânul este cel mai frecvent loc al metastazelor (9). Coriocarcinomul primar masculin progresează rapid, cu o supraviețuire medie globală de numai 7,7 luni și o rată a mortalității la 1 lună de 23,8% (10). Nivelul seric de hCG-HCG poate fi utilizat ca un bun indicator al diagnosticului, prognosticului și efectului terapeutic. Coriocarcinomul feminin este sensibil la chimioterapie, iar regimul EMA/CO este prima alegere (3). Cisplatina, etopozida și bleomicina pot fi utilizate la pacienții cu componente tumorale cu celule germinale (11). Paclitaxel, izofosfamidă, fosfoadenamină, agenți de platină și epirubicină pot fi selectați pentru terapia de linia a doua (12,13). În prezent nu există un regim standard de chimioterapie pentru coriocarcinomul primar masculin, iar regimurile de chimioterapie de mare intensitate comune pentru coriocarcinomul feminin sunt utilizate în general. Cu toate acestea, așa cum s-a observat în aceste două cazuri, coriocarcinomul primar masculin este insensibil doar la chimioterapie. Deoarece nu a fost încă identificată nicio genă de conducere țintită la coriocarcinomul primar masculin, clinicienii ar trebui să exploreze alte metode pe baza chimioterapiei tradiționale pentru a îmbunătăți eficiența și prognosticul, cum ar fi chimioterapia combinată cu bevacizumab sau anticorpi monoclonali PD-1/PD-L1.

Pembrolizumab este un inhibitor puternic, foarte selectiv, complet uman IgG4 anti-PD-1, care poate activa celulele T pentru a ucide celulele tumorale prin blocarea legării receptorului PD-1 cu PD-L1/2. Studiile au confirmat eficacitatea sa în mai multe afecțiuni maligne avansate, iar expresia PD-L1 este considerată un biomarker important pentru a prezice eficacitatea (14,15). Studiile au arătat că expresia PD-L1 este semnificativ mai mare în coriocarcinom decât în carcinomul embrionar, spermatocitomul și alte tipuri de tumori cu celule germinale extragonadale, iar expresia sa crescută este asociată cu prognostic slab (16). A existat un raport anterior al unui coriocarcinom feminin tratat cu pembrolizumab în care pacientul a obținut un răspuns biochimic complet (17). În plus, studiile preclinice au demonstrat că chimioterapia îmbunătățește răspunsul imun anti-tumoral prin reglarea în sus a antigenelor tumorale, inducerea maturării celulelor dendritice și inhibarea celulelor T reglatoare (18), sugerând că pembrolizumab combinat cu chimioterapia poate fi o opțiune promițătoare. Cu toate acestea, morbiditatea coriocarcinomului primar masculin este extrem de scăzută, ceea ce face dificilă efectuarea de studii clinice la scară largă pentru a selecta populația optimă pentru tratamentul cu pembrolizumab. În alte afecțiuni maligne, expresia PD-L1 asupra celulelor tumorale, sarcina mutației tumorale (TMB) și instabilitatea ridicată a microsatelitului (MSI-H) s-au dovedit a fi biomarkeri pentru prezicerea eficacității pembrolizumab (19). A fost regretabil că nu am detectat starea TMB și MSI la al doilea pacient, deci nu se știa dacă acești doi indicatori au eficacitate predictivă în coriocarcinomul primar masculin. Pentru această boală rară, ne putem referi doar la alte malignități atunci când selectăm populația optimă, iar clinicienii pot încerca să detecteze starea TMB sau MSI atunci când pacientul a avut o expresie PD-L1 negativă asupra celulelor tumorale. De asemenea, este important să rețineți că efectele dramatice ale pembrolizumab frecvent însoțite de efecte secundare. Chiar dacă toleranța și siguranța celui de-al doilea pacient au fost, în general, bune, s-a raportat pe scară largă că pembrolizumab poate provoca reacții adverse severe sau letale legate de imunitate, cum ar fi cardiotoxicitatea, pneumonita și toxicitatea neurologică (20), iar recunoașterea și gestionarea timpurie sunt cruciale pentru îmbunătățirea rezultatelor pacienților. Expresia PD-L1 la al doilea pacient a fost de 40%, ceea ce a determinat administrarea de pembrolizumab. După 6 cicluri de chimioterapie combinate cu pembrolizumab, pacientul a obținut imagistică și răspuns complet biochimic. Pembrolizumab a fost ulterior utilizat pentru terapia de întreținere și nu a fost găsită nicio recurență. Prin urmare, pembrolizumab și-a demonstrat în continuare potențialul ca o nouă opțiune de tratament pentru coriocarcinomul primar masculin refractar.

concluzii

în prezent nu există un tratament standard pentru coriocarcinomul primar masculin. Am tratat cu succes coriocarcinomul primar masculin refractar cu pembrolizumab combinat cu chimioterapie. Aceasta poate fi o nouă opțiune de tratament pentru această boală și sugerează că expresia PD-L1 este importantă. Cu toate acestea, sunt necesare investigații suplimentare pentru a furniza dovezi pentru pembrolizumab în tratamentul acestei boli rare.

Mulțumiri

Finanțare: Niciuna.

notă de subsol

conflicte de interese: toți autorii au completat formularul de divulgare uniformă ICMJE (disponibil la http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

declarație etică: autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător. Consimțământul scris informat a fost obținut de la pacient pentru publicarea acestui manuscris și a oricăror imagini însoțitoare.

declarație de acces deschis: acesta este un articol cu acces deschis distribuit în conformitate cu licența internațională Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), care permite replicarea și distribuirea necomercială a articolului cu condiția strictă că nu se fac modificări sau modificări și că lucrarea originală este citată în mod corespunzător (inclusiv link-uri către publicația formală prin intermediul DOI relevant și al licenței). A se vedea: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, și colab. Coriocarcinomul și alunițele hidatidiforme parțiale. Lancet 2000; 356:36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, și colab. Analiza clinică a 13 bărbați cu coriocarcinom primar și revizuirea literaturii de specialitate. Onco Vizează Anul 2014; 7: 1135-41.
3. Lu WG, Ye F, Shen YM și colab. Chimioterapia EMA-CO pentru neoplazia trofoblastică gestațională cu risc ridicat: o analiză clinică a 54 de pacienți. Int J Gynecol Cancer 2008;18:357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C și colab. Choriocarcinomul Metastatic tratat cu succes cu paclitaxel și carboplatină după boala pulmonară interstițială indusă de EMA-CO. Ginecol Oncol 2006; 102: 573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS și colab. CARE 2013 explicații și elaborări: ghiduri de raportare pentru rapoartele de caz. J Clin Epidemiol 2017; 89:218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, și colab. Analiza clinică a 13 bărbați cu coriocarcinom primar și revizuirea literaturii de specialitate. Onco Vizează Anul 2014; 7: 1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR și colab. Coriocarcinom mediastinal primar. Asia De Sud J Cancer 2013; 2:79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I și colab. Coriocarcinomul pulmonar primar: un raport de caz. J Reprod Med 2008; 53: 369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. coriocarcinom pulmonar primar. Radiol Oncol 2016; 51: 1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, și colab. Choriocarcinomul masculin cu metastaze la jejun: un raport de caz și o revizuire a literaturii. J Nippon Med Sch 2008; 75:116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C și colab. Prima linie de chimioterapie cu doze mari, comparativ cu doza standard de chimioterapie PEB/VIP la pacienții cu tumori avansate de celule germinale: o analiză multivariată și pereche potrivită. J Clin Oncol 1999; 17: 3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A și colab. Combinația de paclitaxel, ifosfamidă și cisplatină este o terapie eficientă de a doua linie pentru pacienții cu tumori cu celule germinale testiculare recidivate. J Clin Oncol 2005; 23:6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, și colab. Studiu de fază II al chimioterapiei de salvare a cisplatinei plus epirubicinei în tumorile celulelor germinale refractare. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, GV lung, și colab. Pembrolizumab versus Ipilimumab în melanomul avansat. N Engl J Med 2015; 372: 2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW și colab. Pembrolizumab comparativ cu docetaxel pentru cancerul pulmonar avansat, fără celule mici, PD-L1-pozitiv, tratat anterior (KEYNOTE-010): un studiu randomizat controlat. Lancet 2016; 387:1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V și colab. Valoarea prognostică a receptorului programat-moarte-1 (PD-1) și a ligandului său 1 (PD-L1) în tumorile celulelor germinale testiculare. Ann Oncol 2016; 27: 300-5.
17. Huang M, Pinto a, Castillo RP și colab. Răspuns Serologic complet la Pembrolizumab la o femeie cu coriocarcinom Metastatic Chimiorezistent. J Clin Oncol 2017; 35:3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi a și colab. Imunoterapie nouă în tratamentul cancerului pulmonar avansat cu celule mici. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9:1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C și colab. Peisajul evolutiv al imunoterapiei în cancerul pulmonar cu celule mici: un accent pe biomarkerii predictivi. Tratamentul Cancerului Rev 2019; 79:101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV și colab. Efecte toxice fatale asociate cu inhibitorii punctului de control imunitar: o revizuire sistematică și Meta-analiză. JAMA Oncol 2018; 4: 1721-8.