OROS metilfenidat (Concerta) pentru tratamentul copiilor și adulților cu ADHD

Introducere

Divizia de servicii farmaceutice (PSD) a solicitat o actualizare a inițiativei terapeutice din 2006 revizuirea Concerta (OROS MPH) pentru tratamentul copiilor și adulților cu ADHD. Raportul din 2006 a inclus o revizuire sistematică la copii și adolescenți cu ADHD. Prezentarea recentă include informații noi suplimentare la copii și adolescenți și, de asemenea, o indicație nouă suplimentară, pentru tratamentul pacienților adulți cu ADHD.

medicament

Oros metilfenidatul este un stimulent al sistemului nervos central și o substanță controlată conform schemei II. tehnologia de livrare OROS oferă un amestec de eliberare imediată și întârziată. În decurs de 1 oră, concentrațiile plasmatice de MPH ating un platou inițial, urmate de o creștere treptată în următoarele 5 până la 9 ore. Doza recomandată este de 18-54 mg o dată pe zi dimineața. Doza maximă recomandată pentru copii și adolescenți este de 54 mg/zi, iar pentru adulți, de 72 mg/zi.

ADHD

ADHD începe de obicei în copilăria timpurie și poate persista până la vârsta adultă, deși există o scădere dependentă de vârstă a simptomelor. Diagnosticul este mai frecvent la băieți decât la fete. O serie de gene sunt implicate în patogeneză, precum și în adversitatea psihosocială. Condițiile Co-morbide includ tulburarea de opoziție/tulburarea de conduită, tulburările de anxietate, tulburările afective și tulburările de învățare, care pot influența atât diagnosticul, cât și răspunsul la tratament.

standardele actuale de tratament

terapia farmacologică trebuie integrată într-un program care include modificări de mediu și de comportament. Simptomele țintă sunt individualizate, precum și doza optimă și intervalul dozei. Medicamentele includ metilfenidat, amfetamină și atomoxetină.

întrebări de cercetare

1. în studiile dublu orb randomizate controlate, OROS-MPH oferă un avantaj terapeutic semnificativ în ceea ce privește mortalitatea sau morbiditatea, dezvoltarea pe termen lung și comportamentul pe termen scurt (adică. performanță academică sau de muncă) rezultate în comparație cu alte medicamente aprobate în tratamentul ADHD la pacienții cu vârsta de 6 ani sau peste, inclusiv adulți (între 19 și 65 de ani)?
2. există dovezi noi care să evalueze eficacitatea și siguranța Concerta pe termen lung?
3. există date care evaluează potențialul de abuz și/sau deturnare a Concerta în comparație cu alte formulări de metilfenidat?

principii de evaluare: Studiile incluse sunt studii dublu-orb randomizate controlate (RCT) la pacienții cu 6 ani sau mai mari diagnosticați cu ADHD și comparând formularea OROS de metilfenidat cu alte formulări cu acțiune lungă sau scurtă de MPH sau altă terapie standard (amfetamină sau atomoxetină) disponibile în Canada.

formulările de metilfenidat disponibile în Canada sunt comprimate cu acțiune scurtă sau “cu eliberare imediată”: Ritalin și generice: PMS-metilfenidat și Apo-metilfenidat; comprimate cu eliberare susținută: Ritalin SR; capsule cu eliberare controlată: Bifentin. Preparatele de amfetamină disponibile în Canada sunt comprimate cu acțiune scurtă sau “cu eliberare imediată”: Dexedrină; spansule cu eliberare susținută: Dexedrine Spansule; și capsule cu dextroamfetamină cu eliberare extinsă: Adderall XR. Strattera (atomoxetina) este o acțiune îndelungată, non-stimulantă.

avantajul terapeutic va fi evaluat în conformitate cu următoarea ierarhie a rezultatelor în materie de sănătate – mortalitate din toate cauzele; evenimente adverse grave (SAE); rezultate de dezvoltare pe termen lung (de exemplu, realizări academice); retrageri datorate evenimentelor adverse (WDAEs); rezultatele pe termen scurt ale performanței comportamentale și academice sau de muncă utilizând criterii publicate și validate; calitatea vieții (QoL) măsurată prin indici validați; evenimente adverse (inclusiv suprimarea apetitului, scădere în greutate, insomnie, simptome neuropsihiatrice).

strategie de căutare și constatări: Medline (1966-24 octombrie 2008), EMBASE (1988-24 octombrie 2008), baza de date Cochrane de recenzii sistematice și registrul central Cochrane al studiilor clinice (până la 24 octombrie 2008) au fost căutate pentru a identifica studiile relevante.

rezultate

11 TCR dublu orb au îndeplinit criteriile de includere, dintre care 8 TCR au fost la copii și adolescenți și 3 la adulți.

Prezentare generală a TCR la copii (6-12 ani)

publicarea studiului și durata	proiectarea studiului	pacienți	intervenții
Wolraich 2001 28 zile	Multi-centru dublu orb, grup paralel clasă de laborator și clasă obișnuită	ADHD DSM IV mph respondenți N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH de trei ori pe zi Placebo
Pelham 2001 3 săptămâni fiecare tratament 7 zile	dublu orb, crossover cu 3 căi studiu laborator și clasă obișnuită	ADHD DSM IV mph respondenți N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH de trei ori pe zi Placebo
Swanson 2003 3 săptămâni fiecare tratament 7 zile	dublu orb, 3-way crossover trial laborator și de obicei clasă	ADHD DSM IV mph răspuns N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH de trei ori pe zi Placebo

Prezentare generală a RCT la copii și adolescenți (6-16 ani)

publicarea procesului și durata	Proiectarea studiului	pacienți	intervenții
Stein 2003 4 săptămâni fiecare tratament 7 zile	Crossover titrare forțată stabilirea ambulatoriu (nu un laborator de clasă) profesorii au evaluat răspunsul medicație în școală	ADHD DSM IV 5YR 11MO la 16 70% stimulent naiv N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 săptămâni (faza 1) + 6 săptămâni DB, braț de tratament unic (faza 2)	Non-inferioritate dublu orb studiu ambulatoriu (nu un laborator de clasă)	criterii ADHD DSM-IV și confirmate de K-SADS-PL N =516	OR-MPH (18 până la 54 mg) ATX (0,8 până la 1.8 mg/kg și zi) Placebo

privire de ansamblu asupra RCT la adolescenți (13-18 ani)

publicarea studiului și durata	proiectarea studiului	pacienți	intervenții
Wilens 2006 2 săptămâni DB RCT faza	grup paralel, controlat cu placebo mediu obișnuit	ADHD DSM IV 13-18 ani răspuns MPH N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Prezentare generală a RCT la adulți (18 până la 65 de ani)

publicarea studiului și durata	proiectarea studiului	pacienți	intervenții
Biederman 2006 6 săptămâni	dublu orb, grup paralel mediu obișnuit	ADHD DSM IV 19-60 ani N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 săptămâni, încrucișat, apoi 4 săptămâni	studiu dublu orb, multicentric, încrucișat ambulatoriu	adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani cu ADHD după criteriile DSM-IV-TR N = 43	OROS MPH (18 mg, până la o max. doza de 90 mg o dată pe zi) creșterea treptată a dozei de 9 mg la intervale de 2 până la 3 zile în funcție de răspunsul & tolerabilitate
perioada de eliminare Medori 2008 de până la 4 săptămâni la intrarea în studiu, urmată de 5 săptămâni de tratament DB	studiu dublu orb, multicentric, cu doze variind ambulatoriu	adulți cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani cu ADHD după criteriile DSM-IV și confirmat de interviul de diagnostic ADHD pentru adulți Conners N=401	OROS MPH în 3 doze fixe: 18, 36 sau 72 mg Placebo

au fost identificați copii (6-12 ani)

cinci dB RCT. Trei studii au comparat OROS MPH cu un ir MPH un comparator activ disponibil în Canada. Două RCT-uri au comparat OROS MPH cu metadate CD și mph patch care nu sunt disponibile în Canada.

toate cele trei TCR incluse pentru evaluarea critică au înrolat pacienți cu răspuns cunoscut la MPH (N = 446) și au comparat OROS MPH 18 cu 54 mg o dată pe zi cu IR MPH tid sau placebo pentru o durată de 1 până la 4 săptămâni (Wolraich 2001, Pelham 2001 și Swanson 2003). În rezumat, OROS MPH nu a oferit niciun avantaj sau dezavantaj terapeutic semnificativ față de IR MPH.

copii și adolescenți (6-16 ani)

au fost identificate două TCR DB, dintre care un studiu Stein 2003 nu a inclus un braț de tratament activ.

Newcorn 2008 a randomizat 516 participanți care au fost stimulanți na sau stimulanți receptivi și au comparat OROS MPH cu atomoxetina pentru o perioadă de 6 săptămâni. Studiul a fost alimentat (90%) pentru a declara marja de non-inferioritate de până la 15% în ratele de răspuns la ADHD RS între grupurile de tratament OROS MPH și ATX. Rezultatul principal “răspuns” a fost definit ca o scădere față de valoarea inițială de 40% sau mai mult în scorul scalei totale de evaluare ADHD în săptămâna 6. OROS-MPH a arătat o îmbunătățire semnificativă a ratei de răspuns comparativ cu atomoxetina (56% față de 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Există o prejudecată în favoarea MPH, deoarece acest studiu a exclus subiecții cu risc crescut de răspuns slab sau tolerabilitate cu metilfenidat. Au fost raportate îmbunătățiri semnificative statistic în Scorul mediu ADHD-RS-IV cu 2,5 puncte , scorul CPRS-R cu 2,4 puncte , scorul CGI-S cu 0.3 puncte și scorul QOL folosind chestionarul de sănătate a copilului cu 2,4 (intervalul de scor CHQ este de la 0 la 100 pe 11 domenii de sănătate) în comparație cu atomoxetina. Semnificația clinică a acestor modificări semnificative statistic nu este cunoscută. Incidența oricărui raport de insomnie a fost semnificativ crescută în grupul Oros MPH comparativ cu atomoxetina (ARI=6%, NNH=17), iar somnolența a fost semnificativ redusă (ARR=4%, NNT=25).

adolescenți (13-18 ani)

nu a fost identificat TCR cu comparator activ. Un grup paralel DB RCT (Wilens 2006) a randomizat 220 mph respondenți la 2 săptămâni de tratament DB cu OROS MPH comparativ cu placebo după o fază de titrare deschisă a dozei de 4 săptămâni.

adulți (18 până la 65 ani)

nu a fost identificat RCT DB comparând OROS MPH față de alte formulări de MPH sau alți comparatori activi la pacienții adulți cu ADHD. 3 dB RCT la 593 de pacienți adulți cu ADHD diagnosticați cu criterii DSM-IV au comparat OROS MPH cu placebo pentru o perioadă de 4 până la 6 săptămâni. Toate cele trei studii au raportat îmbunătățiri semnificative statistic ale scorurilor ADHD comparativ cu placebo, a căror semnificație clinică nu este cunoscută. A existat o creștere semnificativă a mai multor evenimente adverse comparativ cu placebo. Retragerile din cauza evenimentelor adverse au fost raportate în 2 din cele 3 studii clinice și au crescut semnificativ în OROS MPH 18 la 72 mg comparativ cu placebo

probleme critice de evaluare a studiilor comparator activ

la copii cu vârsta cuprinsă între 6-16 ani studii comparative OROS MPH vs. IR MPH a avut o dimensiune mică a eșantionului, au fost de scurtă durată (1 până la 4 săptămâni) și au inclus respondenți MPH. În plus, uzura ridicată în studiul de 4 săptămâni limitează interpretarea eficacității și a efectelor adverse. În singurul alt studiu comparator activ la copii și adolescenți care compară OROS MPH cu atomoxetina, creșterea semnificativă a ratei de răspuns în Scorul total ADHD-RS se poate datora părtinirii în favoarea MPH introdusă prin excluderea subiecților cu risc crescut de răspuns slab sau tolerabilitate la metilfenidat. Semnificația clinică a modificării medii semnificative statistic în ADHD-RS-IV cu 2,5 puncte, în scorul CPRS-R cu 2,4 puncte și în scorul CGI-s cu 0,3 puncte nu este cunoscută. 16% până la 23% dintre pacienți s-au retras din prima fază a studiului.

în toate Ctr care îndeplinesc criteriile de includere, deoarece învelișul exterior al Concerta nu se dizolvă pe măsură ce se deplasează prin tractul gastro-intestinal și este excretat în scaun, acest lucru ar putea afecta validitatea orbirii pentru pacient și, eventual, pentru clinician.

“există dovezi noi care să evalueze eficacitatea și siguranța Concerta pe termen lung?”

două studii deschise pe termen lung la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 16 ani au arătat o incidență crescută a unor evenimente adverse cu Oros MPH. Doar 53% dintre pacienți (n=56) au finalizat studiul de 12 luni (Hoare 2005). În studiul de 24 de luni (Wilens 2005), 69% (n=282) dintre pacienți au raportat evenimente adverse posibil sau probabil legate de Oros MPH, dintre care cea mai frecventă a fost cefaleea la 30% dintre pacienți (N=123). Ticurile au fost principala cauză a întreruperii precoce a studiului și au fost raportate la 10% dintre pacienți. (n=40).

un studiu observațional (Stein 2003) a raportat cefalee (11%), insomnie (6, 6%) și nervozitate (5, 1%) ca evenimente adverse emergente la adulții cu ADHD tratați cu metilfenidat. Doar 60% dintre adulți au fost urmăriți la 9 luni.

o mică analiză retrospectivă a 11 adulți cu narcolepsie care luaseră doze mari de metilfenidat (> 100 mg zilnic) timp de 5 ani sau mai mult au raportat simptome psihotice (1 subiect), halucinații și iluzii persecutorii (1 subiect) și halucinații hipnogogice (1 subiect). Șase dintre subiecți au îndeplinit criteriile DSM-III-R pentru distimie sau depresie majoră. Contribuția comorbidităților la evenimentele raportate a fost neclară din revizuirea lui Godfrey.

o revizuire sistematică (Godfrey 2008) a documentat lipsa informațiilor publicate privind siguranța pe termen lung a utilizării metifenidatului la adulții cu ADHD a fost revizuită, criticată și rezumată. Acesta a inclus rapoarte pe 881 de adulți în 26 de studii controlate cu placebo. Deși nu au fost raportate efecte adverse grave (care pun viața în pericol sau ireversibile), studiile incluse au limitări evidente și nu au fost evaluate pentru riscul de părtinire. Cea mai mare limitare pentru evaluarea siguranței a fost durata studiilor incluse. Șaptesprezece dintre studii au fost între 3 și 6 săptămâni, cea mai lungă fiind de 12 săptămâni. Godfrey a concluzionat că au fost identificate puține informații privind siguranța pe termen lung, dar că numărul evenimentelor adverse grave raportate autorităților de reglementare a fost scăzut.

“există date care evaluează potențialul de abuz și/sau deturnare a Concerta în comparație cu alte formulări de metilfenidat?”

dependența farmacologică de un medicament se dezvoltă ca urmare a expunerii relativ continue. Prin urmare, în timp ce o formulare cu acțiune lungă poate fi mai puțin probabil să inducă euforie dependentă de concentrație sau dependentă de viteza concentrației, nu ar trebui să se aștepte să producă o dependență mai mică decât omologul său cu acțiune mai scurtă.

formularea OROS de metilfenidat nu poate fi de așteptat să elimine capacitatea beneficiarilor de prescripție medicală de a abuza de droguri în scopuri non-medicale. Prevalența reală a abuzului și / sau dependenței în comparație cu metilfenidatul IR nu poate fi stabilită din studiile clinice controlate și nici din proprietățile farmacocinetice ale celor două formulări atunci când sunt utilizate conform destinației pe bază de rețetă.

este posibil să existe mai puțină deviere și abuz de droguri în comparație cu mph cu acțiune scurtă sau dextroamfetamină (dozată de două ori sau de trei ori pe zi), deoarece învelișul exterior al Concerta este impenetrabil la mestecat și chiar dacă s-ar rupe formularea, conținutul interior este o substanță asemănătoare pastei, deci mai puțin potrivită pentru administrarea intra-nazală.

concluzii

copii și adolescenți

1. nu există DB, RCT mai mari de 6 săptămâni care să evalueze Oros MPH în ADHD la copii sau adolescenți.
2. nu există TCR DB care să compare OROS MPH cu alte psihostimulante cu acțiune îndelungată disponibile în Canada (de exemplu, Ritalin SR, Adderall XR).
3. trei TCR DB de 7 până la 28 de zile, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani, care sunt cunoscuți ca răspuns la MPH, au constatat că OROS MPH a avut o eficacitate și un rău similare în comparație cu IR MPH. Cu toate acestea, nici concluziile privind beneficiile sau efectele nocive nu sunt considerate valabile din cauza raportării incomplete a participanților la studiu din toate grupurile de tratament, în special placebo.
4. nu există studii clinice dublu-orb randomizate controlate cu comparator activ la adolescenți.
5. un DBRCT a inclus 516 copii și adolescenți care au fost stimulanți na sau stimulanți receptivi și au comparat Oros MPH (18 până la 54 mg) cu atomoxetină (0, 8 până la 1, 8 mg/kg și zi) sau placebo. Rezultatul principal “răspuns” a fost definit ca o scădere față de valoarea inițială de 40% sau mai mult în scorul scalei totale de evaluare ADHD în săptămâna 6. OROS-MPH a arătat o îmbunătățire semnificativă a ratei de răspuns comparativ cu atomoxetina (56% față de 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Există o prejudecată în favoarea MPH, deoarece acest studiu a exclus subiecții cu risc crescut de răspuns slab sau tolerabilitate cu metilfenidat. Acest studiu a raportat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă statistic a scorurilor medii ale mai multor scoruri de rating ADHD în comparație cu atomoxetina semnificația clinică a acestor modificări nu este cunoscută. Incidența oricărui raport de insomnie a fost semnificativ crescută în grupul Oros MPH comparativ cu atomoxetina (ARI=6%, NNH=17), iar somnolența a fost semnificativ redusă (ARR=4%, NNT=25).

adulți

studiile dublu-orb randomizate controlate nu compară Oros MPH cu IR MPH sau cu alte psihostimulante cu acțiune îndelungată disponibile în Canada (de exemplu Ritalin SR, Adderall XR).

în general

1. aceste studii sunt inadecvate pentru a evalua impactul terapiei asupra dezvoltării copilăriei, capacității funcționale a adulților sau evenimentelor adverse grave.
2. o analiză sistematică (Godfrey 2008) a documentat lipsa informațiilor publicate privind siguranța pe termen lung privind siguranța utilizării metilfenidatului la adulți și a concluzionat că au fost identificate puține informații privind siguranța pe termen lung, dar că numărul evenimentelor adverse grave raportate autorităților de reglementare a fost scăzut.
3. formularea OROS de metilfenidat nu poate fi de așteptat să elimine capacitatea beneficiarilor de prescripție medicală de a abuza de droguri în scopuri non-medicale. Prevalența reală a abuzului și / sau dependenței în comparație cu metilfenidatul IR nu poate fi stabilită din studiile clinice controlate sau din proprietățile farmacocinetice ale celor două formulări atunci când sunt utilizate conform destinației pe bază de rețetă. Este posibil să existe mai puțină deviere și abuz de droguri în comparație cu mph cu acțiune scurtă sau dextroamfetamină, deoarece învelișul exterior al Concerta este impenetrabil la mestecat și chiar dacă s-ar rupe formularea, conținutul interior este o substanță asemănătoare pastei, deci mai puțin potrivită pentru administrarea intra-nazală.
4. sunt necesare studii de durată mai lungă pentru a obține o mai bună apreciere atât pentru eficacitate, cât și pentru siguranță și pentru a evalua impactul avantajului de confort al unui singur program zilnic de administrare.

1. Biederman J, Mick e, Surman C, Doyle R și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, al Oros metilfenidat la adulți cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate. Psihiatrie Biologică 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție: ghid pentru investigarea eficacității intervenției farmacologice. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (4): 297-304. Monografia Produsului Concerta. Septembrie 2008.
3. Manual de Diagnostic și Statistică a tulburărilor mintale: DSM-IV-TR. A 4-a ed., revizuirea textului. Washington: Asociația Americană De Psihiatrie; 2000.
4. Godfrey J. siguranța metilfenidatului terapeutic la adulți: o revizuire sistematică a dovezilor. Jurnalul de psihofarmacologie 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C și colab. 12 luni eficacitatea și siguranța Oros MPOH la copii și adolescenți cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate au trecut de la MPH. Psihiatria Europeană a copilului și Adolescentului 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS și colab. Un studiu randomizat, controlat cu placebo, a trei doze fixe de metilfenidat Oros cu eliberare prelungită la adulți cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate. Psihiatrie Biologică 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, casat CD și colab. Atomoxetina și metilfenidatul eliberat osmotic pentru tratamentul tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție: comparație acută și răspuns diferențial. Jurnalul American de Psihiatrie 2008; 165: 721-730.
7. Pelham WE și colab. O dată pe zi concerta versus methlyfenidate de trei ori pe zi în laborator și în mediul natural al clasei. Pediatrie 2001; 107: 105.
8. Reimherr FW, Williams ED, re puternic, Mestas R și colab. Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat al metilfenidatului sistemului oral cu eliberare osmotică la adulții cu ADHD, cu evaluarea dimensiunilor opoziționale și emoționale ale tulburării. Jurnalul de Psihiatrie Clinică 2007; 68: 93-101.
9. Stein MA și colab. Un studiu doză-răspuns al metilfenidatului OROS la copiii cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate. Pediatrie 2003; 112: 404.
10. Swanson J și colab. Dezvoltarea unei noi formulări de metilfenidat o dată pe zi pentru tratamentul tulburării de deficit de atenție/hiperactivitate. Proof-of-concept și proof-of-produs studii. Arch Gen Psihiatrie 2003; 60: 204.
11. Szatmari P, Oford DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: prevalența tulburării de deficit de atenție cu hiperactivitate. J Psihol Psihiatrie Pentru Copii 1989; 30 (2): 219-30.
12. Comitetul Consultativ al FDA din SUA Revizuirea Datelor AERS pentru experiența de siguranță comercializată în timpul terapiei stimulante: deces, moarte subită, documente de informare cardiovasculare Saes (inclusiv accident vascular cerebral) pentru februarie 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. SUA FDA NDA 21-121 Concerta Medical Review. Disponibil la www.fda.gov / cder
14. Wilens t, McBurnett K, Stein M, Lerner M și colab. Tratamentul ADHD cu OROS metilfenidat o dată pe zi: rezultate finale dintr-un studiu deschis pe termen lung. Jurnalul Academiei de Pediatrie a copilului și Adolescentului 2005; 44(10): 1015-1023.
15. Wilens TE și colab. Studiu controlat multisit al Oros MPH în tratamentul adolescenților cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: 82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati S și colab. Utilizarea abuzivă și deturnarea stimulentelor prescrise pentru ADHD: o revizuire sistematică a literaturii. Jurnalul Academiei Americane de Psihiatrie a copilului și Adolescentului 2008; 47(1): 22-31.
17. Wolraich ML și colab. Studiu randomizat, controlat de Oros metilfenidat o dată pe zi la copiii cu tulburare de deficit de atenție/hiperactivitate. Pediatrie 2001; 108, 883.