pierderea Choriocapillaris în degenerescența maculară avansată legată de vârstă
rezumat
scopul acestei revizuiri este de a rezuma cunoștințele actuale despre pierderea choriocapillaris în degenerescența maculară avansată (AMD). Mai multe studii histopatologice efectuate pe modele animale și ochi umani au arătat că densitatea choriocapillaris scade odată cu vârsta. Cu toate acestea, rolul pierderii choriocapillaris este încă neclar în AMD și formele sale avansate, fie neovascularizarea coroidiană (CNV), fie atrofia geografică (GA). Unii autori au emis ipoteza că pierderea choriocapillaris ar putea preceda atrofia epiteliului pigmentar retinian. Alții au emis ipoteza că depunerea complexelor de complement pe și în jurul choriocapillaris ar putea fi legată de pierderea țesutului observată la AMD timpurie. Dezvoltarea modalităților imagistice, cum ar fi tomografia cu coerență optică angiografie (OCTA), au condus la o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice subiacente în AMD. OCTA a arătat atrofia choriocapillaris sub și dincolo de regiunea fotoreceptorilor și pierderea RPE, în acord cu studiile histopatologice anterioare. Evoluția tehnologiei OCTA sugerează că CNV pare să provină din regiuni cu alterare severă a choriocapillaris. S-au înregistrat progrese semnificative în înțelegerea dezvoltării și progresiei GA și CNV. Investigarea in vivo a choriocapillaris folosind OCTA poate duce la noi perspective legate de mecanismele bolii subiacente în AMD.
1. Introducere
o funcție biologică majoră a choriocapillaris este de a furniza oxigen și metaboliți către RPE și retina neurosenzorială exterioară, constituind singura cale de schimb metabolic în retină în zona avasculară foveală. Această cale este, de asemenea, responsabilă pentru îndepărtarea și reciclarea deșeurilor din retina neurosenzorială .
îmbătrânirea este un proces multifactorial complex care duce la modificări ultrastructurale ale epiteliului pigmentar retinian (RPE), membranei lui Bruch și choriocapillaris . Microscopia electronică a arătat că membrana Bruch umană în vârstă are anomalii analoage cu ceea ce a fost observat în studiile descriptive și experimentale ale îmbătrânirii vasculare sistemice umane și aterosclerozei . Modificările normale ale îmbătrânirii choriocapillaris au fost descrise în modelele experimentale de șoarece , precum și în ochii umani, inclusiv deteriorarea ultrastructurală a celulelor endoteliale și atrofia choriocapillaris . Interesant este că glomerul rinichiului este un organ de comparație pentru complexul de membrane RPE-Bruch datorită funcțiilor lor biologice comune de filtrare și asemănărilor moleculare ale membranelor bazale. Unele dintre aceste modificări ale îmbătrânirii la nivelul ochiului sunt comparabile cu modificările celulelor epiteliale tubulare renale asociate cu nefrită interstițială acută și necroză tubulară acută . Ramrattan și colegii săi au arătat într-un studiu morfometric efectuat pe 95 de ochi normali de îmbătrânire umană nepereche că densitatea choriocapillaris scade odată cu vârsta . Pierderea de fenestrare a celulelor endoteliale Choriocapillaris a fost, de asemenea, observată în apropierea depozitelor mari de colagen exterior, dar nu cu modificări izolate ale membranei bazale choriocapillaris, care pot fi un semn al leziunilor citotoxice la ochii îmbătrâniți umani cu degenerescență maculară legată de vârstă .
2. Choriocapillaris în GA
degenerescența maculară nonexudativă avansată legată de vârstă (AMD) se caracterizează prin drusen, modificări pigmentare și eventuala pierdere a fotoreceptorilor, RPE și choriocapillaris într-o leziune distinctă de atrofie geografică (GA). Deși s-au înregistrat progrese semnificative în înțelegerea factorilor de risc asociați cu dezvoltarea și progresia AMD și GA, rolul pierderii choriocapillaris este încă neclar. În timp ce pierderea RPE este semnul distinctiv al leziunilor GA, unii autori au emis recent ipoteza că pierderea fotoreceptorului sau pierderea choriocapillaris ar putea preceda atrofia RPE evidentă .
dovezi experimentale și genetice extinse sugerează un rol major al căii complementare alternative în dezvoltarea AMD și GA . S-a emis ipoteza că depunerea complexelor căii complementului pe și în jurul choriocapillaris ar putea fi legată de pierderea choriocapillaris observată încă de la AMD timpurie, corelând cu abundența și dimensiunea drusen . Mullins și colegii săi au investigat dacă ochii de la donatori cu un genotip cu risc ridicat asociat cu polimorfismul genei complementului au prezentat niveluri modificate de complex de atac membranar (MAC) în coroid, comparativ cu ochii cu un genotip cu risc scăzut. Acești autori au arătat că ochii de la donatori cu genotip cu risc ridicat au avut niveluri cu 69% mai mari de MAC decât controalele cu risc scăzut, independent de orice semne clinice ale AMD. Rezultatele lor oferă dovezi că genotipurile legate de complement cu risc ridicat pot afecta riscul AMD prin depunerea crescută a MAC în jurul choriocapillaris îmbătrânit .
același grup a evaluat abundența MAC în ochii normali de îmbătrânire, AMD timpuriu și ochii donatori AMD avansați. Acești autori au descoperit că eșantioanele de la cei cu AMD au avut niveluri variabile, dar semnificativ mai mari de MAC decât ochii de control potriviți în funcție de vârstă sau ochii mai tineri. Folosind imunofluorescența MAC, au descoperit că în ochii cu AMD timpuriu, drusenii mici au fost aproape invariabil etichetați cu anticorp anti-MAC. Spre deosebire de ochii mai tineri și ochii de control în vârstă, extinderea domeniului reactiv MAC s-a extins adesea în coroida exterioară. În macula îmbătrânită, MAC a fost localizat predominant la aspectul exterior al membranei lui Bruch și în domeniul extracelular care înconjoară choriocapillaris. În ochii cu GA, MAC a fost prezent în choriocapillaris în afara zonelor de RPE și pierderea fotoreceptorului într-un model similar cu cel observat la AMD timpuriu, deși reactivitatea pe pereții exteriori ai vaselor a fost mai notabilă în ochii cu GA. În zonele cu atrofie extinsă, intensitatea imunoreactivității la interfața membranei choriocapillaris/Bruch a fost mai mică decât în altă parte, deși s-a constatat că un nivel moderat de etichetare anti-MAC persistă chiar și atunci când pierderea RPE, fotoreceptor și choriocapillaris a fost completă .
urmărind o mai bună înțelegere a acumulării MAC în coroid și alte țesuturi îmbătrânite, Chirco și colegii săi au studiat abundența MAC în mai multe țesuturi umane. Ei au concluzionat că acumularea selectivă de MAC în choriocapillaris este o explicație plauzibilă pentru faptul că persoanele cu genotipuri cu risc ridicat dezvoltă AMD mai degrabă decât o serie de boli extraoculare. Coroidul pare a fi un “punct fierbinte” pentru depunerea MAC .
Zeng și colegii descriu efectele expunerii complementului asupra celulelor endoteliale coroidiene într-un sistem care modelează unele aspecte ale AMD. Rezultatele lor indică faptul că atunci când choriocapillaris este expus la MAC, celulele endoteliale coroidiene sunt susceptibile la citoliza mediată de complement într-o manieră dependentă de concentrație și doză .
Seddon și colegii săi au emis ipoteza, pe baza unui studiu histopatologic, că atrofia RPE ar putea preceda pierderea choriocapillaris în GA. Cu toate acestea, ei au observat, de asemenea, că pierderea choriocapillaris a avut loc în absența atrofiei RPE la puțini ochi cu AMD precoce .
3. OCTA documentarea Choriocapillaris în GA
tomografia de coerență optică (OCT) este o modalitate cheie de imagistică în evaluarea și gestionarea bolilor corioretinale, permițând reconstrucția optică neinvazivă a anatomiei pe baza luminii reflectate înapoi. În ciuda capacității OCT de a imagina structuri in vivo cu rezoluție care se apropie de secțiunea histologică, este fundamental limitată în documentația detaliată a microvasculaturii fundului .
pentru a vizualiza vasculatura corioretinală fără a fi nevoie de colorant intravenos, au fost dezvoltate mai multe tehnologii de angiografie bazate pe OCT pentru o cartografiere vasculară tridimensională a microcirculației . Angiografia OCT (OCTA) este o nouă modalitate de imagistică care folosește imagistica cu contrast de mișcare la seturi de date volumetrice de înaltă rezoluție, dense, care generează imagini angiografice neinvaziv. OCTA calculează semnalul decorrelation, bazat pe diferența în intensitatea semnalului OCT backscattered sau amplitudinea între scanări oct secvențiale luate la exact aceeași locație, în scopul de a genera o hartă a fluxului sanguin . OCTA necesită viteze de imagistică mai mari decât oct structural, deoarece dobândește scanări B repetate la fiecare locație retiniană. În plus, algoritmi sofisticați sunt, de asemenea, necesari pentru a gestiona artefacte de imagine, asigurându-se că imaginile OCTA rezultate reprezintă strict mișcarea celulelor sanguine în vasele de sânge corioretinale .
intervalul dinamic al OCTA este limitat în dispozitivele disponibile în comerț, deci există un flux detectabil mai lent și un flux distinct mai rapid. Sângele care curge sub cel mai lent flux detectabil produce semnale de decorrelație care nu pot fi separate de zgomotul sistemului și, prin urmare, sunt nedetectabile cu tehnologia disponibilă în prezent. Sângele care curge mai repede decât cel mai rapid flux distinct produce o decorație similară și, prin urmare, nu se distinge unul de celălalt .
în ciuda limitărilor actuale, OCTA oferă o oportunitate unică pentru evaluarea in vivo a choriocapillaris. La pacienții cu GA, OCTA cu tehnologie swept-source a arătat atrofie a choriocapillaris sub regiunea fotoreceptorului și pierderea RPE, în acord cu studiile histopatologice anterioare . În unele cazuri, modificările choriocapillaris asupra OCTA și histopatologiei legate de fluxul afectat și abandonul școlar s-au găsit extinzându-se dincolo de marginile GA sau între zonele discrete ale GA . Cu toate acestea, în alte cazuri, modificările choriocapillaris asupra OCTA au fost aliniate grosolan cu limitele leziunii GA la imagistica fundului .
Choi si colegii sai au folosit Viteza ultrahigh swept-source octa și variable InterScan time analysis (VISTA) algoritm pentru a evalua modificările choriocapillaris la pacienții cu GA. Deși VISTA are capacitatea de a schimba intervalul în jos al vitezelor de curgere detectabile, acești autori au evidențiat încă unele provocări în interpretarea imaginilor OCTA. Un semnal de decorrelație scăzut poate fi observat datorită absenței complete a fluxului și vasculaturii, secundar atrofiei vasculare adevărate. Cu toate acestea, un semnal de decorrelație scăzut poate fi observat și din cauza fluxului sanguin lent, dar a vascularizării intacte, secundar numai afectării fluxului. În mod colectiv, atrofia și afectarea fluxului reprezintă diferite tipuri de alterare choriocapillaris. În același studiu, OCTA cu VISTA a fost utilizat pentru a studia modificările fluxului choriocapillaris dincolo de marginile GA (Figura 1); OCTA a fost, de asemenea, utilizat pentru a identifica neovascularizarea coroidiană (CNV) în două cazuri care nu au fost diagnosticate cu alte modalități imagistice .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
4. Choriocapillaris în AMD Neovasculară
în ceea ce privește rolul choriocapillaris în AMD neovasculară, McLeod și colegii săi au analizat trei ochi postmortem corelați cu istoricul medical ocular și informațiile demografice disponibile și i-au comparat cu ochii de control. Procentul acoperirii RPE și a zonei vasculare de către choriocapillaris în regiunile de 1 mm în afara CNV a fost de 95,9%.8% și 39,6%, respectiv 15,9%. Scăderea zonei vasculare choriocapillaris a fost evidentă cu mult dincolo de regiunea submaculară și, într-un caz, s-a extins periferic la 10 mm de la CNV în coroidul ecuatorial. Comparativ cu ochii de control în vârstă, procentul zonei vasculare în regiunile de 1 mm în afara CNV a fost redus semnificativ, reflectând pierderea segmentelor capilare interconectante în aceste regiuni. Nu a existat nicio diferență semnificativă în diametrele vaselor între ochii de control îmbătrâniți și capilarele viabile la ochii NEOVASCULARI AMD de 1 mm în afara zonei CNV . Biesemeier și colegii săi au analizat, de asemenea, ochii postmortem cu AMD neovascular și au constatat că choriocapillaris a fost grav afectat. În opinia lor, pierderea choriocapillaris în AMD neovasculară este contracarată de formarea și creșterea de noi vase de sânge . În 2016, Seddon și colegii săi au speculat că RPE hipoxic rezultat din reducerea aportului de sânge ar putea regla producția de factor de creștere endotelial vascular, oferind stimulul pentru boala neovasculară . Potrivit Dryja, aceste descoperiri sugerează că anomaliile choriocapillaris pot preceda piercing-ul membranei lui Bruch cu luni sau ani .
5. Octa documentând Choriocapillaris în AMD Neovasculară
Moult și colegii săi au studiat leziunile CNV și choriocapillaris subiacente la pacienții cu AMD neovasculară, utilizând o OCTA cu sursă de măturat de viteză ultrahigh. Ei au putut vizualiza 16 din 17 ochi cu CNV activ, corespunzând unei sensibilități de 94% pentru detectarea CNV comparativ cu angiografia fluoresceină standard. În toți acești 16 ochi, CNV părea să provină din regiuni cu alterare severă a choriocapillaris. Acești autori au observat, de asemenea, că la 14 dintre acești ochi, leziunile CNV au fost înconjurate de o regiune de alterare severă a choriocapillaris (Figura 2) . Aceste constatări confirmă ceea ce McLeod și colegii au găsit în studiul lor analizând ochii postmortem .
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
în 2014, Jia și colegii săi au analizat modificările coroidale ale ochilor AMD folosind OCTA și au observat că, în toate cazurile, vasele coroidiene profunde au fost mai ușor de detectat decât în cazurile de control; ei au emis ipoteza că acest lucru ar putea fi cauzat de pierderea choriocapillaris asociată cu AMD. De asemenea, au descoperit absența choriocapillaris în unele zone din jurul leziunilor CNV .
6. Concluzie
s-au înregistrat progrese semnificative în înțelegerea factorilor de risc asociați cu dezvoltarea și progresia AMD avansată, fie GA, fie CNV. Cu toate acestea, mecanismele exacte care stau la baza leziunilor tisulare sunt încă necunoscute, iar succesiunea evenimentelor care implică fotoreceptori, RPE și pierderea choriocapillaris sunt încă o chestiune de dezbatere. De asemenea, trebuie luate în considerare modificările patologice ale membranei Bruch, ale pereților vaselor și ale depozitelor extracelulare. În acest context, investigarea in vivo a choriocapillaris folosind OCTA poate duce la noi perspective legate de mecanismele bolii subiacente în AMD și poate clarifica rolul pierderii choriocapillaris în această boală care pune în pericol vederea.
conflicte de interese
Eric M. Moult are proprietate intelectuală legată de analiza timpului InterScan variabil. James G. Fujimoto are drepturi de autor din proprietatea intelectuală deținută de Massachusetts Institute of Technology și licențiat la Carl Zeiss Meditec și Optovue și are opțiuni pe acțiuni cu Optovue. Nadia K. Waheed este consultant pentru Optovue. Daniela Ferrara este angajată la Genentech Inc., Stoc / Opțiuni Pe Acțiuni, Roche.
mulțumiri
Nadia K. Waheed a primit sprijin de cercetare de la Carl Zeiss Meditec, Topcon și Nidek.
