Detoxifierea mercurului și sinteza naturală a produselor: opera lui Christopher T. Walsh | Jiotower

Christopher Thomas Walsh s-a născut în 1944 în Boston, Massachusetts. A participat la Universitatea Harvard, unde a făcut cercetări universitare cu E. O. Wilson, publicând o primă lucrare de autor despre compoziția substanței fire ant trail în natură (1). A obținut A. B. în biologie în 1965. Walsh a mers apoi la Universitatea Rockefeller pentru a lucra cu Leonard B. Spector, publicând șase lucrări de prim autor și obținând un doctorat. în 1970, cu o disertație intitulată “mecanismul de acțiune al enzimei de clivaj citrat.”

Christopher T. Walsh

Walsh a făcut o bursă postdoctorală de 2 ani cu Robert H. Abeles la Universitatea Brandeis înainte de a se alătura facultății din Institutul de Tehnologie din Massachusetts (MIT) în 1972 ca profesor asistent. În cele din urmă a devenit Karl Taylor Compton profesor și președinte al Departamentului de chimie de acolo.

cercetările inițiale ale lui Walsh la MIT s-au axat pe studiile unei clase de inhibitori enzimatici numiți “substraturi de sinucidere”, compuși care nu erau toxici pentru celule, dar semănau cu metaboliții normali atât de strâns încât au suferit transformări metabolice pentru a forma produse care erau inhibitoare. Walsh a început, de asemenea, să exploreze noi transformări chimice în biologie, ceea ce a dus la elucidarea procesului prin care bacteriile detoxifică moleculele care conțin mercur în mediu prin scindarea legăturilor carbon-mercur și apoi reducerea sării mercurice la mercur elementar. O enzimă care este esențială pentru acest proces este o flavoproteină numită reductază mercurică. Enzima catalizează reducerea cu doi electroni a ionilor mercurici la mercur elementar folosind NADPH ca donator de electroni. Mercurul elementar este volatil și, prin urmare, este eliminat nonenzimatic din mediu.

în primul jurnal de Chimie Biologică (JBC) clasic retipărit aici, Walsh și Barbara Fox descriu purificarea reductazei mercurice din Pseudomonas aeruginosa. Spre surprinderea lor, au descoperit că enzima avea un grad ridicat de similitudine cu lipoamida dehidrogenază și glutation reductaza, flavoenzime care catalizează transferul de electroni între nucleotidele piridinice și disulfurile. Această lucrare a inițiat o serie de studii care investighează modul în care substratul anorganic Hg2+ este legat de două perechi de tioli, unul în situsul activ și unul ca situs de ieșire și modul în care electronii curg de la NADPH prin FAD la HG2+legat.

în 1987, Walsh s-a mutat la Harvard Medical School pentru a învăța mai multe biologie și Medicină și pentru a deveni președinte al Departamentului de Chimie Biologică și farmacologie moleculară. El a continuat să studieze biocatalizatorii și a început să exploreze și agenții antibiotici și antitumorali. Una dintre primele sale descoperiri majore de la Harvard a explicat mecanismul prin care se dezvoltă rezistența la antibioticul vancomicină (2), lucru care a oferit Fundația pentru crearea de noi antibiotice.

Walsh este, de asemenea, recunoscut pe scară largă pentru stimularea unei renașteri în biosinteza produselor naturale. Acest lucru a început cu investigația sa asupra proteinei purtătoare de Holo-acil sintază (ACPS), o fosfopanteteiniltransferază (Pptază) care transferă partea 4′-fosfopanteteină (4′-PP) de la coenzima A la Ser-36 a proteinei purtătoare de acil (ACP) în E. coli. Walsh și Ralph H. Lambalot au purificat ACP-urile la aproape omogenitate prin exploatarea faptului că ACP-urile ar putea fi refoldate și reconstituite după eluție dintr-o coloană de afinitate apo-ACP în condiții de denaturare. După cum sa raportat în al doilea JBC Classic retipărit aici, Walsh și Lambalot au folosit secvențierea N-terminală a ACPS pentru a determina că dpj, o genă esențială a funcției necunoscute anterior, a fost gena structurală pentru ACPS. Aceste studii au condus la identificarea altor gene și enzime Pptazice implicate în conversia formelor apo ale proteinelor purtătoare de acil și peptidil în sintaze/sintetaze peptidice polichetide și nonribozomale. Aceasta, la rândul său, a permis activarea posttranslațională a acestor enzime multimodulare atunci când este exprimată heterolog în E. coli, care a început Walsh pe o hârtie de 10 ani, 200, se concentrează pe caracterizarea numeroaselor etape enzimatice în biosinteza liniei de asamblare a produselor naturale.

în prezent, Walsh este Hamilton Kuhn profesor de Chimie Biologică și farmacologie moleculară la Harvard Medical School. De asemenea, a fost președinte al Institutului de Cancer Dana Farber din 1992 până în 1995. Walsh a primit numeroase onoruri și premii pentru contribuțiile sale la știință. Acestea includ Premiul Eli Lilly în biochimie (1979), Societatea Americană de Chimie (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award in Organic Chemistry (1998), ACS Repligen Award for Chemistry of Life Processes (1999), ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry (2003), American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), ACS Murray Goodman Award (2007) și Stanford University School of Medicine Pauling Medal and Lecture (2010). Walsh a fost, de asemenea, ales în Academia Americană de Arte și științe (1988), Academia Națională de științe (1989) și societatea filozofică Americană (2003). El a servit pe JBC consiliul editorial din 1978 to1980. 1