CIMP și cancerul de colon devin mai complicate | Jiotower

cancerul Colorectal (CRC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer la adulți și apare prin efectele cumulative ale susceptibilităților genetice moștenite și ale expunerilor la mediu. Aceste două seturi de factori interacționează pentru a provoca CRC fie inducând, fie permițând acumularea progresivă de mutații genetice (cum ar fi cele din APC, gena supresoare tumorală “gatekeeper”) și modificări ale epigenomului (cum ar fi metilarea aberantă a MGMT sau CDKN2A). Importanța acumulării de mutații genetice multiple în provocarea cancerului de colon este evidențiată de faptul că cancerul de colon poate fi împărțit la nivel molecular în cel puțin două categorii moleculare distincte pe baza tipurilor de mutații observate. Aceste două categorii sunt grupul de instabilitate cromozomială (CIN), care se caracterizează prin prezența aneuploidiei, translocațiilor cromozomiale și câștigurilor și pierderilor cromozomiale și grupul de instabilitate microsatelită (MSI), care se caracterizează prin prezența mutațiilor de schimbare a cadrelor în elementele repetitive ale ADN numite repetări microsatelite. Aceste subgrupuri moleculare de tumori au frecvențe de mutație diferite pentru anumite gene, cum ar fi TP53 și BRAF, și au caracteristici clinice unice, cum ar fi tendința tumorilor MSI de a apărea în partea dreaptă a colonului și de a avea un comportament clinic mai puțin agresiv decât tumorile CIN.1

recent, o atenție considerabilă a fost concentrată și asupra rolului modificărilor epigenetice ale genelor supresoare tumorale candidate în patogeneza moleculară a CRC. Este bine cunoscut faptul că expresia genelor poate fi afectată de metilarea promotorului genei și de structura cromatinei locusului genei, care sunt factori epigenetici care reglează expresia genelor. În special, metilarea aberantă a ADN-ului insulei CpG în promotorii genici este un fenomen comun în multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul gastro-intestinal, și reduce la tăcere expresia genelor supresoare tumorale. Practic, toate cancerele de colon prezintă cel puțin un nivel scăzut de metilare aberantă a ADN-ului, iar un subset de aproximativ 15-20% din cancerele de colon prezintă un nivel ridicat de gene metilate aberant.2

observația că un subset de cancere de colon par a fi gene metilate în mod obișnuit a determinat grupul de cercetare al lui Jean‐Pierre Issa să propună că există un subgrup molecular distinct de CRC care are un fenotip hipermetilator.3 această trăsătură distinctă a metilării excesive a genei a fost denumită fenotipul metilatorului insulei CpG (CIMP) și se crede că este un subgrup molecular distinct al CRC care este fundamental diferit de alte tipuri de cancer de colon. Este de remarcat faptul că existența CIMP a fost un punct de controversă substanțială în acest domeniu, deoarece nu a fost clar dacă CIMP reflectă pur și simplu capătul îndepărtat al unei distribuții continue a tumorilor cu gene metilate sau dacă este un subgrup unic de CRC cu o etiologie moleculară distinctă.4,5 s‐a sugerat că identificarea unui grup de tumori care sunt puternic metilate este o consecință a selecției părtinitoare a genelor metilate și a limitărilor tehnicilor de analiză a datelor.5 într-adevăr, informațiile lipsă necesare pentru a rezolva acest argument, cauza CIMP, încă ne scapă. Cu toate acestea, în 2006, Weisenberger și colab au adus o contribuție substanțială în domeniu prin identificarea unui set de gene metilate aberant care definesc în mod clar un subgrup de CRC-uri cu o cantitate excesivă de gene metilate.2 analizând 195 de loci folosind metilight cantitative metilare‐teste PCR specifice pe seturi de antrenament și teste de CRC‐uri, au stabilit că un set de cinci gene format din CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 și SOCS1 ar putea identifica în mod fiabil un subgrup de CRC-uri care au caracteristici raportate anterior pentru a se asocia cu metilarea excesivă a ADN-ului (cum ar fi mutațiile BRAF și KRAS, MSI, localizarea colonului proximal și preponderența Feminină) identificarea acestui panou puternic performant va reduce, sperăm, o parte din confuzia fiind obișnuit cu caracterizează tumorile ca având un fenotip CIMP. În cele din urmă, selectarea unui grup consistent de gene metilate care desemnează un grup de CRC care sunt “hipermetilatori” ar trebui să ajute anchetatorii să determine cauza principală a CIMP, permițând compararea mai ușoară a studiilor. Acest lucru este esențial, deoarece există o varietate de mecanisme candidate care pot fi cauza CIMP, cum ar fi un defect fundamental în procesele care reglează fidelitatea metilării ADN-ului, un defect genetic care determină excesul de metilare a ADN-ului sau o susceptibilitate la “epimutageni”, factori de mediu propuși care pot modifica starea epigenetică a genelor.6,7 o posibilitate suplimentară este ca tumorile CIMP să apară dintr‐o celulă de origine diferită în epiteliul colonului de cea a CRC-urilor non-CIMP și ca modificările epigenetice observate în cancerele CIMP să reflecte această celulă stem canceroasă alternativă.8,9

concomitent cu eforturile de identificare a unui grup de gene care pot identifica în mod consecvent tumorile CIMP, mai multe grupuri au corelat caracteristicile moleculare și clinice ale CRC cu fenotipul hipermetilator. Studiul realizat de Ogino și colab. 10 în acest număr al Gut (vezi pagina 1564) este unul dintr-o serie de studii ale CRC CIMP pe care acest grup de cercetare le-a publicat recent, care caracterizează caracteristicile moleculare ale tumorilor CIMP. Acest grup de investigatori s‐a implicat activ în definirea în continuare a tumorilor CIMP la nivel molecular, deși o evaluare exhaustivă a CRC-urilor care au fost colectate prin studiul de sănătate al Asistenților Medicali (n = 121 700 femei urmate din 1976) și studiul de urmărire a profesioniștilor din domeniul sănătății (n = 51 500 bărbați urmăriți din 1986).11,12 au utilizat teste Metilight pentru a evalua starea de metilare a panoului CIMP și a CDKN2A și CRABP1 și au corelat aceste rezultate cu expresia p27, COX‐2 și p53 și cu starea de mutație a factorului de creștere transformant‐gena receptorului de tip II (tgfbr2).13,14,15,16,17,18,19 folosind criterii de loci de 4/5 de centimetrie pentru a defini CIMP, s‐a constatat scăderea expresiei nucleare P27 (CDKN1B/KIP1) în aceste tumori, în special în acele cancere cu expresie p53 absentă, precum și reducerea expresiei COX-2 și o frecvență crescută a mutațiilor TGFBR2. Dimensiunea colecției de CRC pe care acest grup a analizat-o le-a dat puterea de a stratifica tumorile pe mai multe puncte finale moleculare și de a sorta CRC-urile în subgrupuri discrete pe baza acestor caracteristici moleculare. Aceste constatări oferă mai mult sprijin că există o categorie cimp de CRC care este unică la nivelul patogenezei sale moleculare. Cu toate acestea, constatările încă nu oferă nicio perspectivă suplimentară asupra cauzei care stă la baza CIMP.

acum, pentru a adăuga la această bază de cunoștințe în evoluție privind tumorile CIMP, Ogino și colab au început să susțină că există un grup de tumori care prezintă o cantitate intermediară de metilare aberantă a ADN‐ului, pe care au numit-o “cimp-low”. Pe baza unui grup de markeri care includ opt gene (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 și SOCS1), aceștia au definit tumorile cu CIMP scăzut ca tumori cu gene metilate >1/8 și <5/8 măsurate printr‐un grup de teste Metilight. Ei au descoperit că tumorile care sunt scăzute de CIMP și care au niveluri scăzute de MSI poartă frecvent MGMT metilat. Mai mult, au găsit o relație inversă în tumorile cimp‐low între MSI‐high (>40% din loci care prezintă MSI în panoul de consens nci Bethesda) și Mgmt metilat. Aceste rezultate sunt în concordanță cu rezultatele anterioare ale acestui grup care au găsit o corelație directă între tumorile cu CIMP scăzut și mutațiile de sex masculin și KRAS și susțin ideea că tumorile cu cimp scăzut sunt un alt subgrup discret de CRC (Tabelul 11).20

care sunt implicațiile rezultatelor acestui studiu și ale studiilor cimp în general pentru înțelegerea patogenezei CRC? Există două implicații principale ale CIMP și cimp‐low pentru înțelegerea noastră actuală a biologiei moleculare a CRC. Primul este că constatarea că CIMP este probabil un adevărat subgrup molecular al CRC susține un alt concept în evoluție în ceea ce privește cancerul de colon, ceea ce sugerează că unele CRC provin din polipi hiperplastici, mai degrabă decât din adenoame. Până de curând, se credea că numai polipii adenomatoși tubulari și tubuloviloși convenționali aveau potențialul de a suferi transformări maligne; cu toate acestea, acum se pare că un subset de CRC poate evolua din polipi hiperplastici.21 acești polipi hiperplastici care au potențialul de a suferi transformări maligne par să facă acest lucru evoluând în polipi zimțați, care se pot transforma apoi în cancer. Astfel, un subset de polipi hiperplazici pare să aibă potențialul de a se transforma în adenocarcinoame printr-o secvență de progresie a adenomului hiperplazic de la un polip hiperplazic la un adenom zimțat la un adenocarcinom.21,22,23 se sugerează că CRC-urile care apar printr-o cale hiperplazică de adenom zimțat de la clasa a VIII-a au o cale moleculară și histologică unică prin care apar.23 polipii zimțați prezintă în mod obișnuit mutații cimp și V600E BRAF, care sunt corelate cu CIMP. Aceste constatări sugerează că CRC‐urile CIMP apar din polipi zimțați, care la rândul lor pot apărea dintr‐o celulă asemănătoare tulpinii care este diferită de celula de origine asemănătoare tulpinii care dă naștere CRC-urilor care se dezvoltă din adenoame tubulare. De fapt, Jass a numit polipul hiperplazic adenomul zimțat de la XV calea CRC o cale de metilator.23 Dacă studii suplimentare pot confirma că există o categorie unică din punct de vedere biologic de CRC care prezintă cimp‐scăzut, va trebui să se stabilească dacă aceste tumori apar din adenoame sau polipi hiperplastici sau dacă urmează o a treia cale, nerecunoscută în prezent, către cancerul de colon. În mod evident, aceasta este o linie interesantă de investigare, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a valida aceste concepte.

a doua implicație majoră a studiilor asupra tumorilor CIMP și sugestia unei categorii de tumori cimp‐low și cimp‐high este legată de cauza fundamentală a metilării aberante a ADN-ului în cancer. Modelele actuale cele mai puternic susținute ale mecanismului de bază al CIMP sunt că metilarea aberantă a insulei CpG are loc ca urmare a unui defect genetic subiacent sau că apare din efectul epimutagenilor. Cauzele genetice posibile includ activarea mutațiilor în metiltransferazele ADN (deși nu există suport pentru aceasta până în prezent) sau modificări ale genelor care controlează mecanismele care protejează ADN-ul de metilarea aberantă. Turker și colab au demonstrat că pot exista “centre de metilare”, care sunt secvențe care atrag ADN metiltransferaze, din care metilarea aberantă a ADN‐ului legată de cancer se poate răspândi în regiuni ale căror” elemente de graniță ” protectoare au fost încălcate. Acest model susține că metilarea are loc ca o consecință a dereglementării factorilor locali în cis‐ADN (de exemplu, centrele de control al metilării, cum ar fi siturile SP1 sau elementele tandem B1) care culminează cu metilarea aberantă a genelor supresoare tumorale. Cu toate acestea, un al doilea model este că există expuneri la mediu, denumite epimutageni, care pot provoca metilarea aberantă a ADN-ului.24,25 într‐adevăr, Kikuchi și colab au demonstrat că expunerea la fumul de tutun este semnificativ asociată cu metilarea CDKN2A/p16 în cancerul pulmonar cu celule mici, consolidând rolul agenților de mediu în medierea acestei clase de modificări epigenetice.26,27 de asemenea, este posibil ca modificările genetice și epigenetice să coopereze pentru a promova formarea tumorilor și ca detectarea adenoamelor de colon cu metilare să poată identifica epiteliul colonic care prezintă un risc semnificativ de a dobândi modificări genetice care vor duce la formarea tumorilor de colon (adică un defect de câmp legat de expunerea la epimutageni care pregătesc țesutul pentru formarea cancerului).28,29

în rezumat, metilarea insulei CpG prezintă un interes deosebit în formarea cancerului, nu numai pentru că este un mecanism alternativ la mutația genetică pentru reducerea la tăcere a genelor supresoare tumorale, ci și pentru că pare să existe un subgrup unic de CRC care prezintă metilare excesivă a ADN-ului și au trăsături moleculare și clinice care le disting de alte CRC. Ele pot apărea, de asemenea, dintr-o cauză unică care apare ca parte a unui proces de cancer de câmp care predispune țesutul la transformarea neoplazică.30,31,32,33 conceptul de cancer de colon cimp scăzut și cimp ridicat s-ar potrivi bine cu un model epimutagen al cancerului CIMP în care gradul de CIMP este o reflectare a nivelului de expunere la epimutageni. Studiile efectuate de Ogino și colab oferă mai multe informații pentru a ajuta la o mai bună înțelegere a CIMP și, sperăm, vor informa studiile care, în cele din urmă, vor identifica mecanismul responsabil pentru metilarea aberantă a ADN-ului în cancer. Cu toate acestea, deocamdată introduc o complexitate suplimentară într-o zonă a biologiei cancerului care pare să aibă mai multe întrebări decât răspunsuri.