Mimetismul Molecular și ștergerea clonală: un aspect proaspăt | Jiotower
ștergerea clonală
succesul imunității adaptive se bazează pe presupunerea că gama totală de receptori din populația limfocitelor, atât celulele T, cât și celulele B, este suficient de mare pentru a recunoaște orice potențial patogen. Antigenul Selectează, se leagă și activează limfocitele corespunzătoare, determinând replicarea în serie și producerea unei clone de limfocite care poartă același receptor specific antigenului. Teoria selecției clonale a lui Burnet a prezis că expunerea prematură la antigenul său înrudit ar duce mai degrabă la moartea limfocitelor decât la proliferare (Burnet, 1959). De exemplu, dacă o întâlnire cu antigenul înrudit are loc în timpul generării limfocitelor într-un moment timpuriu când specificitatea antigenului este conferită pentru prima dată, va rezulta moartea celulară și ștergerea clonală ulterioară. Acest proces de selecție negativă a fost propus de Burnet ca mecanism de eliminare a clonelor limfocitare auto-direcționate în timpul dezvoltării răspunsului imun adaptiv.
deleția clonală poate apărea central în timpul diferențierii inițiale a celulelor T specifice antigenului sau a celulelor B sau chiar mai târziu în siturile periferice. În cazul celulelor T, locul diferențierii celulelor T este timusul (Sprent și Webb, 1995). În timpul procesului de “educație Timică”, celulele T cu receptorii lor specifici antigenului întâlnesc celule corespunzătoare care prezintă antigen în medulla Timică. Când celula medulară Timică prezintă un anumit epitop al antigenului, celulele T care răspund suferă moartea celulelor apoptotice. În principiu, progența acestor celule va fi, prin urmare, complet absentă. Gazda, incapabilă să răspundă, va fi considerată tolerantă la antigenul particular (Hamilton și colab., 2014).
dacă examinăm literatura care s-a acumulat asupra toleranței naturale a celulelor T în aproximativ șaizeci de ani de la formularea teoriei selecției clonale, se poate vedea că ștergerea clonală centrală reprezintă un spectru în eficacitatea sa (Kappler și colab., 1988; MacDonald și colab., 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger și colab., 2011). În câteva cazuri, procesul de eliminare pare să fie complet (Dighiero și Rose, 1999). Exemplele sunt cel mai bine observate în antigenele celulare și tisulare majore, adesea carbohidrați complexați și exprimați pe suprafața celulei. Antigenele majore ale grupului sanguin, ABO și antigenul Forssman, sunt exemple primare de antigene capabile să inducă deleția clonală completă și specifică. Astfel, un individ din grupa sanguină a este complet incapabil să producă anti-A, deși un individ din grupa sanguină B produce un răspuns viguros la acest antigen strâns legat. În exemplele de deleție clonală completă, este de obicei previzibil că individul tolerant va produce anticorpii specifici pentru alloantigenul absent. Astfel, indivizii din grupa sanguină a produc spontan un anti-B. În mod similar, animalele negative Forssman elaborează anticorpi naturali Forssman.
expunerea prenatală sau neonatală la un non-antigen poate induce o formă de toleranță dobândită care poate dura toată viața. Într-un scurt raport, Owen (1945) a arătat că gemenii bovini diferiți genetic care împărtășesc anastomoze vasculare fetale vor adăposti globulele roșii alloantigenice ale gemenilor opuși. Într-adevăr, studiile lui Traub (1936) privind infecțiile cu virusul coriomeningitei limfocitare la șoareci au demonstrat persistența virusului introdus în timpul vieții embrionare sau neonatale. Astfel de șoareci “toleranți” pot deveni purtători de viață ai virusului, chiar dacă pot produce titruri ridicate de anticorpi antivirali și pot dezvolta glomerenefrită mediată de complexul imunitar (Oldstone & Dixon, 1967). În experimentele lui Jameson & Ahmed (1987), șoarecii purtători vindecați de infecție virală prin transferul adaptiv al celulelor T donatoare imune au fost capabili să producă propria populație de celule T citotoxice. Aceste constatări sugerează că toleranța imunitară dobândită este legată în principal de purjarea celulelor T specifice antigenului în timus și poate fi inversată prin reconstituire cu celule T derivate din măduva osoasă proaspăt bătute. Eliminarea virusului a permis șoarecelui purtător să producă celule T citotoxice.
la celălalt capăt al spectrului de deleție clonală sunt antigene care nu sunt bine exprimate în timus. În aceste cazuri, autoimunitatea poate fi indusă relativ ușor prin prezentarea antigenului înrudit în contextul adecvat. Cazurile clasice sunt antigenele tisulare din locurile “privilegiate imunologic”, cum ar fi în camera anterioară a ochiului, sperma în testicule și, într-o oarecare măsură, creierul (Medawar, 1948). În aceste organe, țesuturile alogene și chiar xenogene sunt capabile să supraviețuiască, sugerând o combinație de bariere și toleranță locală. Când sunt prezentate în alte site-uri, acești antigeni” sechestrați ” induc cu ușurință răspunsuri autoimune (Streilein și colab., 1997). Pur și simplu legarea vaselor deferente introduce sperma în organism și stimulează autoanticorpii specifici spermei (Samuel și Rose, 1980). Privilegiul imun în ochi poate fi depășit prin creșterea proporției de celule T care poartă un receptor specific pentru un antigen specific retinei (Horai și colab., 2013). O formă spontană de boală autoimună se poate dezvolta la șoarecii neonatali timectomizați, un proces dependent de constituția genetică a gazdei și de contribuția microbiomului gazdă (Pillai, 2013). Probabil că producerea de răspunsuri imune inflamatorii în lentilă sau în alte locuri privilegiate ar fi în detrimentul funcțiilor lor cheie (Stein-Streilein și Caspi, 2014), iar evoluția le-a oferit mecanisme speciale de toleranță.
ideea că expresia antigenului în timus este esențială în deleția clonală centrală este întărită de studii recente privind genele de reglare imună (Aire) (Venanzi și colab., 2004; Laan și Peterson, 2013). Mutațiile sau diferențele alotipice moștenite în această familie de gene determină capacitatea celulelor epiteliale timice medulare de a dobândi și prezenta un antigen limitat de țesut sau organ specific. Principalele antigene care au fost asociate cu mutațiile genei AIRE sunt reprezentate în sistemul endocrin. Astfel, oamenii cu anumite alele din gena AIRE suferă adesea de endocrinopatii multiple, o predilecție probabil legată de antigenele pronunțate specifice organelor din aceste organe foarte specializate. Deși prezența sau disfuncția genelor asemănătoare AIRE în alte exemple de boală autoimună este încă necunoscută, inducerea bolii autoimune este comună cu antigene specifice organelor limitate de țesut (Witebsky și colab., 1957).
excluzând exemplele polare, majoritatea antigenelor care intră în organism sunt susceptibile de a fi întâmpinate cu o anumită măsură de deleție clonală parțială (Gallegos și Bevan, 2006). Acest gradient se poate baza în principal pe afinitatea dintre epitopul peptidic al antigenului și receptorul celulelor T sau pe afinitatea peptidei cu elementul complex major de histocompatibilitate (MHC) al celulei prezentatoare. Chiar și modificările subtile ale epitopilor naturali prin manipulare chimică vor preveni uneori și vor crește probabilitatea unei boli autoimune. Miozina cardiacă modificată poate fi utilizată ca vaccin pentru prevenirea sau chiar tratarea miocarditei autoimune experimentale (Cihakova și colab., 2008). Un produs derivat din halogen ridică antigenicitatea enzimei hepatice CYP2E1 și îmbunătățește producția de hepatită autoimună la șoareci (Njoku și colab., 2005). Un alt exemplu este văzut în tiroglobulină unde epitopul tironinei cu un substituent de iod este un autoantigen mai activ decât aceeași peptidă lipsită de iod (Barin și colab., 2005). Există multe alte exemple în care chiar și modificările minore ale antigenului induse de infecție sau prin expunerea la medicamente sau substanțe chimice de mediu pot crește afinitatea peptidelor antigenice și pot facilita un proces de boală autoimună (Rose și Caturegli, 1997).
deleția clonală a celulelor B este, de asemenea, incompletă. În plus față de selecția negativă în timpul generării lor în măduva osoasă, celula B poate suferi un proces de editare a receptorilor prin care limfocitele cu receptori autoreactivi pot evita ștergerea prin re-aranjarea receptorilor secundari (Prak și colab., 2011).
deoarece deleția clonală este în general imperfectă, limfocitele capabile de răspunsuri autoimune auto-direcționate sunt frecvente (Ada și Rose, 1988; Enouz și colab., 2012). De-a lungul duratei de viață, diverse celule T și B sunt generate în măduva osoasă și se dezvoltă în timus sau într-un organ limfoid periferic. În cazul celulelor B, produsele lor sunt frecvent întâlnite sub formă de autoanticorpi naturali; adică autoanticorpi induși fără un proces deliberat sau definit de imunizare (Rose și Brinckerhoff, 1969). O mare parte din conținutul total de imunoglobulină din serul uman cuprinde autoanticorpi naturali (Aveameas și colab., 1983). Ele sunt prezente la toți subiecții normali, deși adesea oarecum dificil de demonstrat din cauza afinității lor scăzute și a reactivității încrucișate extinse. Celulele T auto-reactive sunt, de asemenea, bine descrise în literatură, dar afinitatea lor scăzută de legare prezintă probleme speciale. “Degenerarea” celulelor T ridică problema definirii și menținerii specificității celulelor T (Van den Berg și colab., 2001).
deși o formă de celule B și celule T autoimunitate naturale este universal, boala autoimuna, relativ vorbind, nu este un eveniment frecvent. (Trebuie subliniat, totuși, că între 5 și 8% dintre americani au un anumit tip de boală autoimună.) Din cauza naturii imperfecte a deleției clonale, sunt necesare atât metode pasive, cât și active de reglare (Rose și colab., 1980). În cazul celulelor B, întâlnirea cu un antigen în absența semnalelor specifice non-antigenului necesare poate duce la o stare de animație suspendată sau anergie (Nossal, 1994). Acest proces poate fi inversat dacă semnalele stimulatoare secundare sunt furnizate ulterior dintr-o sursă, cum ar fi o infecție. Lipsa de reacție a celulelor T a fost, de asemenea, bine descrisă și legată nu numai de absența semnalelor non-antigenice, ci și de modul de prezentare a antigenului în sine. Astfel, administrarea antigenului pe anumite căi, cum ar fi oral sau nazal, sau prezentarea de către anumite populații de celule dendritice, poate duce la răspunsuri negative, mai degrabă decât pozitive (Guerder și colab., 2013).
pe lângă reglarea pasivă, reglarea activă este un mecanism important pentru prezentarea răspunsurilor autoimune de zi cu zi de la atingerea unui nivel semnificativ clinic (Wirnsberger et al, 2011). Populațiile specializate de limfocite T, care apar în mod natural sau induse și care acționează printr-o manieră specifică antigenului sau nespecifică sunt descrise frecvent în literatura actuală. O serie de alte celule, inclusiv celulele B, celulele NK și mielocitele, precum și produsele celulare, contribuie activ la menținerea controlului homeostatic al limfocitelor auto-reactive (Shen și colab., 2014; Lindau și colab., 2012).
după cum se sugerează mai sus, celulele T și celulele B sunt adaptate pentru a recunoaște și a răspunde la anumite secvențe scurte de aminoacizi. Secvențele pot fi continue sau discontinue. Secvențele vecine pot exercita efecte în timpul procesului de imunizare. Cu toate acestea, secvențele reactive nu trebuie întotdeauna să fie duplicate perfecte ale peptidei utilizate pentru imunizare. Câțiva aminoacizi cheie de ancorare în anumite locuri din secvența peptidică imunogenă sunt responsabili în principal pentru stabilirea afinității receptorului celulei T pentru peptidă. O celulă T specifică antigenului este capabilă să recunoască o gamă ceva mai largă de peptide decât cea care a indus-o.
deleția clonală incompletă are o bază evolutivă solidă. Este important ca o gazdă să recunoască epitopii patogenetici ai unui univers apropiat de potențiali agenți patogeni. Există chiar șanse ca un individ să aibă o memorie îndelungată a unui agent patogen nou datorită unui răspuns imun adaptiv anterior dacă apare o anumită măsură de reacție încrucișată între epitopi. Protecția gazdei ar fi mai rapidă și mai eficientă și s-ar răspândi mai ușor la epitopi suplimentari, datorită mimicii moleculare.
