Mutațiile genei COL2A1: mecanismele displaziei Spondiloepifizale Congenita | Jiotower

gena COL2A1 (12q13.1-q13.2) constă din 54 de exoni care acoperă peste 31,5 kb și codifică colagenul de tip II, o proteină 1487-aminoacid (134,4 kDa).1

colagenul de tip II, o proteină homotrimerică mare, este componenta principală a matricei extracelulare a cartilajului hialin (95% din colageni și aproximativ 60% din greutatea uscată la adulți), nucleul pulpos al discului intervertebral, umorul vitros al ochiului și structura urechii interne. Acesta joacă un rol fundamental în formarea și creșterea oaselor endochondrale. În placa de creștere a cartilajului, este sintetizată prin proliferarea condrocitelor până când se diferențiază pe condrocitele hipertrofice.

colagenul de tip II acționează ca un factor autocrin de proliferare și diferențiere prin efectori multipli din aval și un supresor puternic pentru hipertrofia și apoptoza condrocitelor prin reglarea negativă a activității SMAD1.2

moleculele de colagen de tip II au trei lanțuri identice de polipeptide de 1-1-1 de reziduuri de aminoacizi fiecare, cu o regiune triplă elicoidală neîntreruptă mare și telopeptide relativ scurte, non-elicoidale (19 reziduuri de aminoacizi în n-telopeptidă și 27 reziduuri de aminoacizi în C-telopeptidă) care nu posedă structura primară repetată Gly-X-Y Găsită în regiunea triplă elicoidală. Pozițiile” X” și ” Y ” sunt frecvent ocupate de reziduuri de prolină și, respectiv, hidroxiprolină. Regiunile N-și C-telopeptide permit inițierea configurației triple-elicoidale.

moleculele de colagen de tip II se auto-asamblează spontan în fibrile, care, împreună cu alte macromolecule, formează schela extracelulară critică pentru integritatea și funcțiile biomecanice ale cartilajului.3 fibrilele sunt reticulate pentru a forma fibre de colagen mature de tip II.

in vivo, polimerizarea moleculelor de colagen în fibrile implică interacțiuni celulare și specifice matricei extracelulare. Proteoglicanii, cum ar fi decorina, fibromodulina și biglicanul, leagă fibrilele de colagen de tip II pentru a stabiliza fasciculele fibrile mai mari (fibre compuse din fibrile multiple).

defectele moleculare ale genei COL2A1 provoacă o mare varietate de afecțiuni autosomal-dominante rare cunoscute sub numele de colagenopatii de tip II.4 până în prezent, peste 400 de mutații au fost descrise în bazele de date publice și literatura anterioară (329 variante patogene, 153 variante cu semnificație incertă). Spectrul Molecular al modificărilor include mutații punctuale (missense, nonsens, ștergere, inserție, inserție-ștergere și mutație de schimbare a cadrului) și rearanjări complexe5-7 (Tabelul 1). Nu au fost identificate puncte fierbinți mutaționale în cadrul genei COL2A1, iar severitatea fenotipului poate fi explicată prin natura mutației și localizarea în proteină. Am folosit secvența de referință NM 001844.4 combinată cu mutalyzer release 2.0.6 (https://mutalyzer.nl/), care este o suită de programe care examinează nomenclatura variantei de secvență în conformitate cu liniile directoare HGVS.

o relație clară genotip-fenotip nu este încă cunoscută. Cu toate acestea, sunt descrise unele corelații. Colagenopatiile de tip II moștenirea dominantă depinde practic de două mecanisme moleculare: dominant-mutanți negativi și haploinsuficiență. Cea mai frecventă mutație (peste 70%, Tabelul 1) este mutația missense, dintre care unele duc la înlocuirea reziduurilor de glicină în repetarea Gly-X-Y, prezentând ca efect dominant-negativ,8 observat în general în tulburările de colagen de tip II mai severe. S-a raportat că câteva mutații trunchiate și unele exonerante provoacă colagenopatii de tip II mai severe.9 mutațiile Missense care duc la alți aminoacizi decât substituția Glicinei provoacă, în general, fenotip mai blând datorită afectării stabilității proteinelor și deteriorării ulterioare a structurii elicoidale și a funcției corespunzătoare a colagenului de tip II.

Haploinsuficiența este un mecanism datorat substituțiilor fără sens sau ștergerilor în afara cadrului, rezultând codoni de oprire prematură care determină sinteza redusă a colagenului normal. Aceste mutații sunt asociate cu fenotipuri mai blânde.

mai mult, variația fenotipică este probabil cauzată de factorii de mediu și de polimorfismele genelor modificatoare ale bolii și/sau ale elementelor de reglementare.

colagenopatii de tip II caracteristicile clinice prezintă o gamă largă de severitate și complexitate.

mai mult, mai multe colagenopatii de tip II caracteristicile clinice sunt împărtășite de alte sindroame datorate defectelor altor componente ale cartilajului (de exemplu, displazia otospondylomegaepifizală cauzată de mutația COL11A2, displazia epifizală multiplă cauzată în principal de mutația COMP).10,11

suprapunerea fenotipică în tulburările asociate COL2A1 și variația fenotipică largă inter-și intra – familiară au fost raportate frecvent.

la un capăt al spectrului, achondrogeneza de tip II (ACG2)/hipocondrogeneza și displazia scheletică letală platispondilică, de tip Torrance (PLSDT) sunt condiții letale perinatale. Acestea se caracterizează prin micromelie, piept îngust cu hipoplazie pulmonară, osificare absentă a corpurilor vertebrelor și sacrum, secvență Pierre Robin și mai multe anomalii viscerale. La celălalt capăt al spectrului sunt enumerate câteva afecțiuni tipice vârstei adolescente sau adulte: necroza avasculară a capului femural (ANFH), boala Legg-Calv-Perthes, osteoartrita cu debut precoce (OA), sindromul Strickler tip1 (STL1), vitreoretinopatia cu displazie epifizică falangiană (VPED). Aceste afecțiuni se caracterizează prin statura normală și dezvoltarea timpurie a artrozei sau a defectelor oculare. Un al treilea grup de colagenopatii de tip II prezintă la naștere sau în timpul copilăriei caracteristici clinice ale displaziei spondiloepifizale cu o mare varietate de severitate. Fața mijlocie plată și anomaliile ochiului și urechii interne sunt, de asemenea, frecvente în acest grup.

displazia Kniest, displazia spondiloepimetafizică (SEMD) Tip Strudwick și tip Algerian și displazia spondiloepifizală congenita (SEDC) se caracterizează prin nanism cauzat de osificarea întârziată a vertebrelor și a oaselor pubiene. Frecvent hipoplazia odontoidă coexistă. Oasele lungi sunt scurte și cifoscolioza se dezvoltă în copilărie.

dimpotrivă, în displazia spondiloperiferală (SPPD), pacienții prezintă doar o statură scurtă asociată cu lordoză lombară importantă, în displazia Cehă (CD), în schimb, semnele distinctive sunt genunchii largi sau proeminenți și metatarsalele largi și falangele în al treilea sau al patrulea deget.

în 1966, displazia spondiloefizică congenitală a fost sugerată de Spranger și Wiedemann12 pentru o afecțiune pitică cu trunchi scurt care afectează în primul rând vertebrele și epifizele proximale ale oaselor lungi.

SEDC este o boală rară cu o prevalență de 3,4/1000000. La naștere pacienții cu SEDC sunt scurți (lungime medie 45 cm la termen) cu vertebre aplatizate; osificarea este absentă în oasele pubiene și epifizele femurale distale, absentă sau redusă în vertebrele cervicale și sacrale. Oasele iliace au o lungime scurtă, cu acoperișul acetabular mai orizontal decât în mod normal și fără arderea normală a aripilor iliace. Sugarii cu SEDC sever sunt adesea născuți morți sau prematuri și mor la scurt timp după naștere din cauza hipoventilației. Insuficiența respiratorie în curs de dezvoltare poate fi depășită temporar numai prin furnizarea unui suport intensiv al ventilatorului. Recent13 descriem un caz al unui copil care a supraviețuit în mod excepțional la 13,5 ani cu plasarea stentării căilor respiratorii. Caracteristicile copilului (cutia toracică mică, traheo-bronhomalacia severă, plămânii hipo-expandați, insuficiența musculară respiratorie și distensia abdominală marcată) au determinat copilul să sufere de o boală respiratorie obstructivă cronică severă, care a fost monitorizată și tratată constant prin proceduri chirurgicale endoscopice.

frecvent pacienții suferă de instabilitate atlantoaxială din cauza hipoplaziei odontoide care poate provoca compresia cordonului cervical, în special atunci când se repară în timpul intubației sau intervenției chirurgicale.14,15

la scurt timp după naștere, se dezvoltă platispondyly a corpurilor vertebrale toracice și lombare inferioare. Acest lucru duce în cele din urmă la vertebre toracice în formă de pană și cifoscolioză severă cu lordoză lombară. Oasele tubulare, cu excepția mâinilor, sunt scurte, cu osificare epifizică întârziată și displazică. Din aceasta rezultă nanismul cu trunchi scurt (înălțimea medie a adulților este de 140 cm). Pacienții adulți prezintă, de asemenea, o față plată pentru hipoplazia scheletică, cu ochi proeminenți și palat despicat, piept de butoi și pectus carinatum. Mâinile lor sunt normale, dar sunt raportate coxa vara, șolduri dislocate, talipes equinovarus, clubfeet și waddling gate. De asemenea, au fost raportate abdomen hipoplazic, prolaps mitral.

pacienții adulți suferă de neurosenzorială (25% până la 30% din cazurile raportate) sau mai puțin frecvent de hipoacuzie mixtă. Complicațiile oculare, cum ar fi miopia, au fost raportate la 45% dintre pacienți, dar detașarea retinei este mai puțin frecventă (12%) decât în cazul sindromului Strickler de tip 1.16

în displazia spondiloefizică congenita au fost descrise peste 100 de mutații COL2A1. Cele mai frecvente sunt în triple helix (74% substituții de glicină și 10% modificări Arg-to-Cys) și sunt moștenite în mod dominant, în timp ce s-au găsit doar câteva mutații care implică Regiunea peptidei C. Mai mult, recent a fost demonstrat și un model recesiv.5

diferit de osteogeneza imperfectă,15 la pacienții cu SEDC cu substituții glicinice în domeniul triplu elicoidal, nu se raportează Niciun gradient amino-carboxiterminal în severitatea fenotipului radiologic.17

mecanismele fiziopatologice și relația dintre mutațiile genetice și defectele cartilajului/oaselor sunt în mare parte speculative. Doar câteva date rezultă din studiile efectuate la șoareci care poartă mutații spontane de missense la gena COL2A118 sau la șoareci transgenici care adăpostesc mutații ale genei umane COL2A1. La șoarecii transgenici au fost generate mutații cu efect dominant-negativ19 și mutații care cauzează haploinsuficiență.20 în aceste modele, întârzierea osificării a fost observată foarte precoce în dezvoltarea fătului. Plăcile de creștere prezintă modificări severe. Zonele Proliferative și hipertrofice ale cartilajului au fost mai scurte sau indistinguizabile, iar depunerea matricei cartilajului este afectată în mod special, fibrilele de colagen au fost mai puține și mai puțin elaborate.

moleculele de colagen mutante de tip II prezintă mobilitate electroforetică modificată, termostabilitate relativ scăzută și rate lente de secreție în spațiul extracelular. Se auto-asamblează în fibrile anormale care nu sunt capabile să interacționeze în mod corespunzător cu alte elemente ale matricei extracelulare. Arhitectura fibrilară adecvată și caracteristicile mecanice ale matricei colagene interteritoriale și pericelulare sunt esențiale pentru o dispunere corectă a coloanei condrocitelor la placa de creștere.21 la șoarecii transgenici, în plus, condrocitele prezintă cisterne foarte extinse ale reticulului endoplasmatic dur, cu o retenție a procolagenului și a altor molecule (de exemplu, fibronectină). Această retenție determină, prin urmare, stresul reticulului endoplasmatic suficient pentru a reduce rata de proliferare la plăcile de creștere.22,23 absența sau reducerea marcată a expresiei ARNm a markerilor de condrocite, inclusiv Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 și Runx2, a fost de asemenea raportată.

diferențierea anormală a condrocitelor afectează negativ creșterea osoasă liniară modificând relațiile normale ale celulelor și furnizarea de factori de creștere în timpul osificării endochondrale.