Toxinele lui William B. Coley și tratamentul sarcoamelor osoase și ale țesuturilor moi | Jiotower

în fiecare an în Statele Unite, aproximativ 5000 de persoane mor din cauza sarcoamelor osoase și ale țesuturilor moi.1, 2 aceste decese apar în ciuda tehnicilor inovatoare în chirurgie, a noilor medicamente chimioterapeutice și a livrării sofisticate de radioterapie. Prin urmare, în încercarea de a reduce această rată a mortalității, sunt investigate noi modalități de tratament. O astfel de modalitate de tratament este imunoterapia. Imunoterapia se bazează pe ideea că sistemul imunitar al unui pacient poate fi stimulat sau îmbunătățit pentru a ataca tumorile maligne. Primul studiu sistematic al imunoterapiei pentru tratamentul tumorilor maligne a fost început în 1891 de William B. Coley (1862-1936), un chirurg de sarcom osos (Figura 1). Coley a injectat organisme streptococice la un pacient cu cancer pentru a provoca erizipel și a stimula sistemul imunitar. Tumoarea pacientului a dispărut, probabil pentru că a fost atacată de sistemul imunitar. Acest experiment a început studiul de-a lungul vieții lui Coley despre imunoterapie. În următorii 40 de ani, el a tratat sute de pacienți cu sarcoame osoase și țesuturi moi inoperabile folosind imunoterapie. Lucrarea Sa a fost larg mediatizată și discutată. El a fost în locația ideală pentru a-și desfășura activitatea ca șef al unității de sarcom osos la Spitalul Memorial din New York, Primul spital de cancer din America, iar munca sa a fost susținută de primul grant de cercetare a cancerului, pe care l-a ajutat să-l înființeze.

nu numai că Coley este cunoscut ca” tatăl imunoterapiei”, el a devenit și modelul pentru clinicianul-om de știință actual. Mai întâi a avut inspirație: a fost profund mișcat de moartea primilor săi pacienți din cauza sarcomului osos metastatic răspândit. În al doilea rând, motivat de această inspirație, el a pieptănat literatura pentru a găsi idei despre ceea ce ar putea fi un tratament eficient pentru cancer. Unele rapoarte au sugerat că o infecție ar putea provoca regresia tumorii. În al treilea rând, în urma studiului său asupra literaturii, a dezvoltat o teorie pentru tratament. El a început să injecteze pacienți cu bacterii și produse bacteriene și a observat că unele tumori au dispărut. În cele din urmă, și-a publicat în mod regulat lucrarea. În timpul vieții sale, opera lui Coley a fost adesea aspru criticată și, uneori, a fost complet respinsă de comunitatea științifică. Acest lucru s-a întâmplat deoarece metodele sale de tratament și urmărirea pacientului nu au fost consecvente și mulți colegi nu au putut crede rezultatele sale bune. Cu toate acestea, Coley a persistat. Datorită descoperirilor recente în imunologie, suntem acum convinși că unele dintre observațiile sale au fost corecte și că teoriile sale pot avea multe de oferit astăzi.

William Coley s-a născut în 1862 într-o familie foarte veche din Connecticut. A urmat facultatea la Yale și a absolvit Facultatea de Medicină Harvard în 1888. Apoi s-a alăturat personalului spitalului din New York ca stagiar la serviciul chirurgical. Unul dintre primii săi pacienți în 1890 a fost Bessie Dashiell, o fată de 17 ani care avea o umflătură în mână, care a fost diagnosticată ca o tumoare osoasă malignă, cel mai probabil un sarcom Ewing în metacarpian. În ciuda amputării antebrațului, ea a murit de metastaze răspândite în decurs de zece săptămâni. Această răspândire rapidă a unui cancer letal a avut un efect profund asupra lui Coley. Era hotărât să găsească un tratament eficient. În timpul unei revizuiri a înregistrărilor spitalului din New York, Coley a aflat despre un pacient care, cu șapte ani în urmă, avusese o tumoare malignă inoperabilă în gât, care părea să dispară după ce a dezvoltat erizipel. Pacientul a fost externat, aparent fără dovezi ale unei tumori reziduale. Coley a căutat personal acest pacient pieptănând locuințele din Manhattanul de jos. După săptămâni, a găsit în cele din urmă pacientul, un imigrant German pe nume Stein, și nu avea dovezi de cancer rezidual.

dl. Vindecarea aparent miraculoasă a lui Stein a contrastat cu moartea rapidă a lui Bessie Dashiell și l-a inspirat pe Coley să cerceteze literatura în căutarea altor pacienți care aveau remisie de cancer din cauza unei infecții bacteriene concurente. El a fost conștient de teoriile anecdotice ale efectului benefic al febrei asupra tumorilor maligne. De exemplu, Diedier a remarcat în 1725 că pacienții cu sifilis au dezvoltat foarte puține tumori maligne.3 Sir James Paget a menționat, de asemenea, că o infecție poate provoca o regresie în anumite tumori. 4 Pe lângă aceste anecdote, Coley a reușit să găsească exemple specifice în literatură. De exemplu, în 1867, medicul german Busch a raportat că o tumoare malignă a dispărut atunci când pacientul a contractat erizipel. Cauza erizipelului, un organism streptococ, nu a fost cunoscută până în 1881.5 apoi, în 1888, Bruns a injectat intenționat un pacient cu cancer cu organismul streptococ pentru a induce erizipelul și a observat contracția malignității.6 Coley a reușit să găsească aproximativ 47 de cazuri în literatura de specialitate care documentează efectul benefic al infecțiilor asupra tumorilor.

Coley era convins că o infecție severă ar putea provoca regresia cancerului. A fost nevoie de mult curaj, dar în 1891 a injectat primul său pacient cu organisme streptococice și a observat contracția unei tumori maligne. Acest lucru l-a încurajat să trateze alți doi pacienți cu sarcoame osoase lungi (Figura 2). Injecțiile păreau a fi destul de periculoase, iar doi dintre pacienții săi au murit de infecție. Cu toate acestea, a existat o contracție observabilă a tumorilor lor maligne. El a publicat prima sa lucrare care descrie acești trei pacienți în 1891 (Figura 3).7

din cauza pericolului organismelor streptococice vii, Coley și-a continuat tratamentele folosind un organism streptococic ucis de căldură combinat cu un al doilea organism pe care îl numim acum Serratia marcescens. Acest amestec a devenit cunoscut sub numele de toxina lui Coley. Până în 1893, și-a încercat toxina pe zece pacienți, dintre care majoritatea s-au descurcat bine.8 până în 1916, el documentase încă 80 de cazuri într-o monografie. 9 până la sfârșitul carierei sale, el a scris peste 150 de lucrări pe această temă și a tratat aproape 1.000 de cazuri. El și-a folosit în principal toxinele la pacienții cu sarcoame osoase și ale țesuturilor moi inoperabile, observând că acest tratament a fost mult mai puțin eficient pe alte tipuri de cancer, cum ar fi melanoamele și carcinoamele. Începând din 1899, compania Parke Davis & începuse să pregătească toxinele, astfel încât acestea să fie disponibile pentru toți medicii. Au fost utilizate pe scară largă în următorii 30 de ani.10

ca urmare a tratamentului său utilizat pe scară largă, precum și a faptului că își publica lucrarea, Coley a fost mult în ochii publicului. La începutul carierei sale a primit mici donații de la familia Rockefeller pentru a-și ajuta cercetările, iar în 1902 a aranjat o subvenție mare din partea familiei Huntington care l-a susținut pe el și pe alți cercetători în domeniul cancerului. Această dotare a fost prima din Statele Unite desemnată special pentru a studia cancerul.11

în ciuda profilului înalt al lui Coley, munca sa a fost criticată din cauza inconsecvențelor. În primul rând, deși Coley a descris sute de răspunsuri favorabile la toxinele sale, urmărirea pacientului său a fost slab controlată și slab documentată. În al doilea rând, au existat 13 preparate diferite ale toxinelor, iar unele dintre acestea au fost mai eficiente decât altele. În al treilea rând, Coley a folosit diferite metode de administrare. Unele toxine au fost administrate intravenos, altele intramuscular, iar unele au fost injectate direct în tumoare. Prin urmare, mulți medici care au folosit toxina lui Coley nu au obținut aceleași rezultate bune pe care le-a făcut și unii nu au observat niciun efect. Unii critici au mers atât de departe încât l-au numit șarlatan. Încă din 1894, Jurnalul Asociației Medicale Americane (JAMA) a emis o critică severă a utilizării acestor toxine:

nu se mai pune problema întregului eșec al injecțiilor cu toxine, ca remediu pentru sarcomata și creșterile maligne. În ultimele șase luni, presupusul remediu a fost încercat cu fidelitate de mulți chirurgi, dar până în prezent nu a fost raportat un singur caz de recuperare bine autentificat.12

în ciuda afirmației lui JAMA, totuși, unii medici au avut succes cu toxina lui Coley. Cu toate acestea, mulți dintre acești medici l-au privit cu suspiciune pe Coley din cauza credinței sale personale, susținută mult timp după ce ideea a fost în general respinsă, că cancerul a fost cauzat de microorganisme. Coley a ținut această credință până la sfârșitul carierei sale.

controversele suplimentare din jurul operei lui Coley reflectă un domeniu care se luptă să-și stabilizeze înțelegerea modului de tratare a cancerului. De exemplu, James Ewing, probabil cel mai faimos patolog de cancer din țară, a fost un adversar principal al operei lui Coley. Aceasta a fost o problemă specială pentru Coley, deoarece Ewing a fost Director Medical al Spitalului Memorial și mulți ani a fost șeful lui Coley. Memoriile lor unul față de celălalt reflectă o animozitate interpersonală constantă. Ewing însuși a devenit un susținător fanatic al radioterapiei pentru tratamentul tuturor tumorilor osoase și a respins orice alte teorii pentru tratamentul cancerului. Prin urmare, Ewing a refuzat permisiunea lui Coley de a-și folosi toxinele la Spitalul Memorial. Acest lucru a fost ironic, deoarece Coley avea mai multă experiență decât orice alt chirurg din țară în tratarea micului sarcom rotund cu celule albastre care încă poartă numele lui Ewing.

în plus, până în 1920 munca lui Coley a întâmpinat o rezistență serioasă din partea Registrului sarcomului osos. Acest registru, stabilit de E. A. Codman, care îi invitase pe Ewing și Joseph Bloodgood de la Johns Hopkins să i se alăture, a fost primul registru de cancer de orice fel.13 rolul său a fost de a standardiza diagnosticul și tratamentul tuturor formelor de cancer osos prin colectarea cazurilor din toată țara. Cazurile vor fi evaluate de Codman, Ewing, Bloodgood și alți specialiști proeminenți în oase. Coley a avut mari dificultăți în a avea unele dintre cazurile sale acceptate de registru, în ciuda faptului că a fost cel mai important chirurg tumoral osos din țară. Membrii registrului credeau că toxinele erau ineficiente. De fapt, în anii 1920, atât Codman, cât și Bloodgood au insistat că răspunsurile excelente raportate de Coley au fost adesea pentru că pacienții au avut diagnostice greșite.

astfel, lucrarea Sa a căzut treptat din favoare. Până în 1952, compania Park Davis nu mai producea toxina lui Coley și, în 1962, Administrația pentru alimente și Medicamente a refuzat să recunoască toxina lui Coley ca medicament dovedit.14 astfel, în 1962 a devenit ilegală utilizarea toxinelor lui Coley pentru tratamentul cancerului.

în ciuda spiralei descendente a ideilor de tratament ale lui Coley, ei nu au murit niciodată complet. El însuși a rămas nedeteriorat, păstrându-și credința în toxinele sale până la sfârșitul carierei sale în 1933. Nu era singur. De fapt, la începutul anilor 1930, câțiva medici s-au răzgândit și au fost dispuși să accepte că toxinele ar putea fi benefice. În 1934, Jurnalul Asociației Medicale Americane și-a inversat poziția și a fost de acord că toxina lui Coley ar putea avea valoare:

se pare că, fără îndoială, toxinele combinate de erizipel și prodigiosus pot juca uneori un rol semnificativ în prevenirea sau întârzierea recurenței maligne sau a metastazelor; ocazional, acestea pot fi curative în neoplasmele fără speranță inoperabile; . . . Din aceste motive, Consiliul a păstrat erizipelul și toxinele Prodigiosus-Coley în remedii noi și neoficiale, în vederea facilitării studiilor ulterioare cu produsul.15

într-un simpozion organizat în 1935, Codman, aparent văzând dovezi ale beneficiilor toxinei, și-a inversat poziția și a sugerat că tratamentul lui Coley ar putea avea o anumită valoare până la urmă.16 de asemenea, un studiu controlat realizat în 1962 a arătat un răspuns dramatic la 20 din 93 de pacienți cu cancer.17 acceptarea în continuare a ideilor sale a fost adusă de propriii copii ai lui Coley. Fiul Său Bradley (1892-1961), de asemenea chirurg ortoped, i-a succedat ca șef al Serviciului de tumori osoase la Spitalul Memorial. Manualul principal al lui Bradley Coley despre tumorile osoase a fost publicat în 1948 și, în timp ce susținea chirurgia ca tratament principal pentru sarcoamele osoase, el a susținut utilizarea toxinei lui Coley ca terapie adjuvantă.18 el credea că ar fi de valoare în prevenirea micro-metastazelor. Fiica sa, Helen Coley Nauts (1907-2001), a devenit cercetătoare în domeniul cancerului și și-a dedicat viața studiului toxinelor tatălui ei. Ea a intabulat fiecare pacient pe care l-a tratat și i-a revizuit toate notele. Ea a publicat 18 monografii și a tabelat peste 1000 de cazuri ale sale și a observat că în 500 dintre acestea a existat o regresie aproape completă.19

în prezent, oncologii ortopedici nu folosesc toxinele Coley pentru tratamentul sarcoamelor osoase și ale țesuturilor moi. Cu toate acestea, deoarece multe dintre aceste tumori sunt letale, opțiunile de tratament pot fi într-o zi completate de imunoterapie. De la moartea lui Coley, domeniul imunologiei s-a dezvoltat într-o specialitate sofisticată. Oamenii de știință studiază efectul asupra tumorilor unor factori precum factorul de necroză tumorală (TNF), interferonii, streptokinaza și multe alte citokine, toate legate de sistemul imunitar.20 într-adevăr, vaccinurile sunt dezvoltate pentru tratamentul a numeroase tipuri de cancer, în special cancerul de colon și melanomul.21 o formă de imunoterapie care este în mod constant eficientă este instalarea bacililor BCG în vezică pentru a trata cancerul vezicii superficiale.

intuițiile lui William Coley au fost corecte: stimularea sistemului imunitar poate fi eficientă în tratarea cancerului. El a fost un model al clinicianului-om de știință, tratând pacienții și folosindu-și practica pentru a iniția cercetări și a construi teorii. Dar el a fost un om înainte de timpul său și sa întâlnit cu critici severe. Cu toate acestea, în ciuda acestei critici, Coley a rămas cu ideile sale, iar astăzi recunoaștem valoarea lor potențială.