Efectul tratamentului prelungit cu azitromicină, claritromicină sau levofloxacină asupra Chlamydia pneumoniae într-un Model de infecție continuă | Jiotower

discuție

metodele utilizate în prezent pentru cultivarea C. pneumoniae și în studiile de susceptibilitate in vitro nu sunt similare infecției, deoarece apare in vivo. Am stabilit un model in vitro de infecție continuă cu C. pneumoniae cu celule HEp-2 care au rămas infectate persistent timp de peste 4 ani fără adăugarea de clamidie proaspătă sau celule gazdă, adăugarea de cicloheximidă sau centrifugare (23). Studiile ultrastructurale ale celulelor infectate continuu au evidențiat prezența unei subpopulații de incluziuni anormale, care au fost foarte asemănătoare în aparență cu formele persistente induse după tratamentul cu interferon gamma (22). Prin urmare, acest model poate reflecta mai exact interacțiunile dintre chlamydia și celulele gazdă și, prin urmare, poate fi un model mai bun pentru studiile de susceptibilitate in vitro ale C. pneumoniae.

rezultatele acestui studiu au demonstrat că tratamentul prelungit cu azitromicină, claritromicină și levofloxacină la concentrațiile obținute în lichidul epitelial de căptușeală s-a redus, dar nu a eliminat C. pneumoniae din celulele gazdă infectate continuu.

Galasso și Manire (7) au fost primii cercetători care au folosit un model de infecție continuă pentru testarea activității antibioticelor. Ei au folosit celule hela infectate continuu cu Chlamydia psittaci pentru a determina efectul penicilinei, tetraciclinei și cloramfenicolului. Ei au descoperit că 500 U de penicilină / ml au suprimat creșterea chlamydială, dar chiar și tratamentul prelungit timp de 100 de zile nu a reușit să elimine organismul. Au fost necesare mai mult de 14 zile de tratament cu 10% tetraciclină/ml sau 21 de zile cu 25% și 100% cloramfenicol/ml pentru a suprima creșterea chlamydială până la niveluri nedetectabile. Dreses-Werringloer și colab. (6) au fost raportate recent observații similare privind efectul ciprofloxacinei și ofloxacinei asupra infecției cu C. trachomatis stabilite (2 până la 3 zile postinoculare). S-a constatat că ambele medicamente, la concentrații care au depășit concentrația bactericidă minimă (0,5% de ciprofloxacină/ml, 1,0% și 2,0% de ofloxacină/ml), nu au reușit să eradice C. trachomatis din celulele infectate cu HEp-2 și, de asemenea, au indus infecții persistente caracterizate printr-un număr redus de incluziuni mici aberante prezente în 20 de zile de cultură. După îndepărtarea ciprofloxacinei din mediu la 10 sau 14 zile postinfecție, chlamydia persistentă a revenit la o creștere evidentă.

rezultatele acestui studiu aduc în discuție câteva aspecte importante privind utilizarea antibioticelor, inclusiv azitromicina, pentru prevenirea secundară a morbidității cardiace (1, 10, 13). Dozele de azitromicină utilizate sunt de 500 sau 600 mg/zi timp de 3 și 6 zile, urmate de doze săptămânale de 500 până la 600 mg pentru perioade de 3 luni până la 1 an. Pe baza datelor prezentate aici, ar părea puțin probabil ca aceste regimuri de dozare să elimine C. pneumoniae dintr-un focar intravascular. Doza respiratorie standard de 1.5 g de azitromicină pe parcursul a 5 zile au avut doar 70 și 83% eficacitate în eradicarea C. pneumoniae din nazofaringe a adulților și, respectiv, a copiilor pozitivi la cultură, cu pneumonie dobândită în comunitate (28). Datele sunt similare pentru alte antibiotice. Block și colab. (3) a constatat că un tratament de 10 zile cu eritromicină sau suspensie de claritromicină a eradicat C. pneumoniae din nazofaringe a 86 și, respectiv, 79% dintre copiii pozitivi la cultură cu pneumonie dobândită în comunitate, în ciuda faptului că claritromicina a fost de patru ori mai activă in vitro (15). Rezultatele a două studii privind tratamentul pneumoniei la adulți, care au evaluat levofloxacina și moxifloxacina, au găsit rate de eradicare de 70 până la 80% (16, 17). Dessus-Babus și colab. a fost descrisă recent inducerea rezistenței la ofloxacină și sparfloxacină în Chlamydia trachomatis după trecerea în serie a organismului în concentrații subinhibitorii ale acestor medicamente (5). Rezistența la antibiotice nu a fost încă descrisă pentru C. pneumoniae. Cu toate acestea, microfoanele a trei izolate de C. pneumoniae, obținute de la doi pacienți cu pneumonie comunitară tratată cu azitromicină, au crescut de patru ori după tratament, deși erau încă în intervalul considerat susceptibil la medicament (28). Nu este clar dacă a fost un eveniment izolat sau sugestiv pentru o posibilă dezvoltare a persistenței. În plus, administrarea o dată pe săptămână de azitromicină poate duce la expunerea prelungită la concentrații subinhibitorii de medicamente, conducând la dezvoltarea rezistenței la alte bacterii respiratorii, în special la Streptococcus pneumoniae (24, 26).

existența persistenței ridică, de asemenea, o problemă importantă separată pentru tratamentul bolilor asociate cu C. pneumoniae. Formele persistente, în general, nu se reproduc sau au activitate redusă și, prin urmare, pot să nu fie susceptibile la antibiotice. Este foarte posibil ca rata de 20 până la 30% a eșecurilor microbiologice în studiile de tratament raportate cu C. pneumoniae (3, 16, 17, 18) și capacitatea C. pneumoniae de a supraviețui tratamentului cu antibiotice în experimentele noastre să fie direct legate de starea persistentă.

C. pneumoniae poate stimula producerea de citokine, chemokine și molecule de adeziune în diferite linii celulare endoteliale și epiteliale(8, 9, 20, 25, 27). Aceste molecule imunologic active sunt capabile să inducă și să susțină procesul inflamator care poate juca un rol esențial în patogeneza aterosclerozei (30). Datele preliminare au demonstrat o producție mai mare a unor citokine în modelul de infecție continuă comparativ cu culturile primare (27). În acest studiu, C. pneumoniae a stimulat producția semnificativă de IL-6 și IL-8 în celulele HEp-2 infectate continuu. Aceste citokine au fost detectate în plăci fibroase sugestive pentru implicarea lor în dezvoltarea aterosclerozei (31).S-a demonstrat că macrolidele și tetraciclinele au proprietăți antiinflamatorii independente de activitatea lor antimicrobiană (19, 21, 32). S-a demonstrat că azitromicina și claritromicina, la concentrații de 1, 5 și 10%/ml, afectează în diferite grade producția de IL-1%, IL-1%, IL-6, IL-10, factor de stimulare a coloniilor granulocitare-macrofage și TNF-1% de către monocitele umane (21). Cel mai remarcabil, azitromicina a dus la o scădere semnificativă a IL-1a și TNF-XV la 100% dintre indivizi, iar tratamentul cu claritromicină a dus la o scădere semnificativă a IL-6 și TNF-XV la 60 și, respectiv, 86% dintre indivizi. În mod similar, s-a observat o reducere a nivelurilor de 6-ceto-prostaglandină F1a, NO2, TNF-IX, IL-1 x x și IL-6 în macrofagele murine tratate cu azitromicină, claritromicină, roxitromicină și eritromicină (19) de la 5 la 80 MMC. Deși în acest studiu tratamentul cu toate cele trei antibiotice a scăzut nivelurile de IL-6 și IL-8 în culturile continue, acest efect pare să fie în primul rând secundar activității antichlamidiale, deoarece nivelurile de citokine s-au corelat cu titrurile de C. pneumoniae.