CoMFA, CoMSIA, HQSAR și analiza de andocare moleculară a derivaților de Calconă pe bază de Iononă ca activitate Antiprostatică a cancerului | Jiotower

rezultate și discuții

calconele pe bază de iononă 1-15, calconele pe bază de iononă 16-22 și calconele pe bază de iononă 4-hidroxi-activitatea antiprostatică (tabelul 1). Compusul 25 a fost cel mai puternic; 5, 11, 34, 39 și 40 au fost moderate, iar 9, 17, 21 și 30 au fost compuși calconici pe bază de iononă cel mai puțin activi comparativ cu analogul părinte 25 care au grupul de retragere a electronilor în poziția meta. La deplasarea-CF3 de la poziția meta la poziția para(6, 18 și 26) sau eliminarea-CF3 cu –NO2 (11, 21 și 40), –F(9 și 30), grupul donator de electroni-CH3 (14, 22 și 38) au slăbit substanțial citotoxicitatea în celulele cancerului de prostată în comparație cu compusul 25.

folosind seria de derivați de chalconi pe bază de iononă care posedă activitate antiprostatică a cancerului, au fost derivate modele 3D-QSAR. Modelele CoMFA și CoMSIA au fost dezvoltate folosind schema comună de aliniere bazată pe substructură. În timpul analizelor 3D-QSAR, am selectat 10 compuși ca set de testare pentru validarea modelului(1, 12, 13, 15, 16, 20, 27, 33, 39 și 43) și rămase în setul de formare au fost selectate prin metoda diversității în așa fel încât diversitatea structurală și gama largă de activitate biologică în setul de date au fost adăugate. Structurile compușilor utilizați în formare și setul de testare prezentat în tabelul 1.

rezultatele analizelor statistice PLS pentru abordările de aliniere sunt rezumate în tabelul 2. Modelul statistic CoMFA folosind câmpuri de contribuție sterice și electrostatice a fost de 30,1% și respectiv 69,9%, a dat un coeficient de corelație validat încrucișat (q2) de 0,527, coeficient de corelație nevalidat încrucișat (r2) de 0,636, valoarea F de 34,902, estimare de eroare standard scăzută (SEE) de 0,236 cu un număr optim de componente 2 și Pred r2 de 0,621 a fost obținut. Activitățile prezise pentru inhibitori împreună cu activitățile experimentale și valorile reziduale sunt enumerate în tabelul 3. Graficul de împrăștiere pentru valorile reale pIC50 versus valorile pic50 prezise pentru seturile de antrenament și testare este prezentat în fig. 2a. activitățile prezise de modelul CoMFA sunt în acord cu datele experimentale. Analiza PLS și activitățile prezise sugerează că a fost dezvoltat un model CoMFA fiabil.

tabel 3

valoarea prezisă și reziduală a modelului de relație COMFA, COMSIA și HQSAR

în analiza CoMSIA, s-au calculat câmpuri hidrofobe, donator de legături de hidrogen și acceptor de legături de hidrogen pe lângă câmpurile sterice și electrostatice. O combinație de diferite domenii a fost utilizată pentru a obține rezultatul optim. Folosind compuși ai setului de antrenament și o combinație de câmpuri acceptoare sterice, electrostatice și legături de hidrogen; un model cu coeficient de corelație validat încrucișat (q2) de 0,550, coeficient de corelație nevalidat încrucișat (r2) de 0,671, valoare F de 26,581, estimare de eroare standard scăzută (vezi) de 0.257 cu o componentă optimizată de 2 și Pred r2 de 0,563 a fost obținut. Contribuțiile câmpurilor steric, hidrofob electrostatic, donator de legături de hidrogen și acceptor de legături de hidrogen au fost 0,036, 0,437, 0,090, 0,296 și, respectiv, 0,141.

parametrii statistici sunt rezumați în tabelul 2. Activitățile prezise și experimentale pentru inhibitori cu reziduurile lor sunt enumerate în tabelul 3, iar graficul de împrăștiere pentru valorile reale pIC50 versus valorile pic50 prezise pentru seturile de antrenament și testare este afișat în fig. 2b. Activitățile prezise sunt în conformitate cu datele experimentale, indicând faptul că a fost dezvoltat un model Comsia fiabil.

hărțile conturului coeficientului 3D au fost generate pentru a vizualiza rezultatele modelelor 3D-QSAR. Rezultatele CoMFA și CoMSIA au fost interpretate grafic de hărțile de contribuție a câmpului folosind tipul de câmp STDEV * COEFF. Hărțile de contur ale CoMFA (steric și electrostatic) și CoMSIA (câmpuri steric, electrostatic, hidrofob, donator de legături de hidrogen și acceptor) sunt prezentate în Fig. smochine.33 și, respectiv, 4, 4. Compusul 25 a fost etichetat și afișat pe hartă în ajutorul vizualizării.

hărți de contur pentru modelul CoMFA.

hărți de contur ale compusului 25 pentru modelul CoMFA (a) steric și (b) electrostatic.

hărți de contur pentru modelul CoMSIA.

hărți de contur ale compusului 25 pentru modelul CoMSIA (a) steric, (b) electrostatic, (c) hidrofob, (d) donator de hidrogen și (e) hărți de contur acceptor de hidrogen pentru compusul 25.

în fig. 3A, harta conturului câmpului steric al modelului CoMFA, un poliedru mare de contur verde situat în jurul grupului hidroxi a sugerat că grupurile voluminoase corespunzător au avut interacțiuni sterice favorabile. Acesta poate fi motivul pentru care compușii cu substituent-CF3(5, 7, 25, 28, 32 și 34) în regiunea R3 a arătat o activitate puternică a cancerului antiprostat decât moleculele cu și fără substituent în această poziție particulară R3. Două contururi de culoare galbenă au indicat faptul că grupurile voluminoase erau sterice nefavorabile în această direcție, deoarece ar putea apărea ciocniri sterice. Un mic contur verde lângă inel a fost în concordanță cu creșterea ușoară a activității.

harta conturului electrostatic al modelului CoMFA poate fi văzută clar din fig. 3b. Contururile albastre indică faptul că substituenții electropozitivi ar crește activitatea antagonistului AR cu proteina, în timp ce culoarea roșie indică faptul că ar trebui să fie grupurile bogate în electroni scăzut. Deoarece contururile roșii au fost găsite în apropierea grupului hidroxi al compusului 25, care este o funcționalitate bogată în electroni și, astfel, prezintă o activitate ridicată a cancerului antprostat ar.

contururile sterice și electrostatice ale modelului CoMSIA au fost similare cu contururile CoMFA fig. 4. Cu toate acestea, în câmpul steric a existat o culoare verde și culoarea albastră este favorizată, în timp ce culoarea galbenă și roșie este defavorizată în apropierea grupului funcțional. Culoarea galbenă de sub inelul fenil arată cerința substituenților mai puțin voluminoși, în timp ce în apropierea inelului ciclic culoarea verde preferată pentru substituenții voluminoși (fig. 4a). Pentru albastru electrostatic colorat în apropierea inelului fenil arată că grupul de donare de electroni este necesar în acea poziție. Această hartă a conturului a fost similară cu modelul CoMFA. În ceea ce privește câmpul electrostatic, principalele poliedre albastre și roșii au fost similare cu cele din modelul CoMFA (fig. 4b).

în interacțiunea hidrofobă culoarea galbenă arată că inelul fenil este activ și contribuie la lipofilicitate, în timp ce inelul ciclic aproape nesaturat de culoare albă este defavorizant lipofilicitate (fig. 4c). În analiza interacțiunii donatorului legăturii de hidrogen, culoarea cyan și violet arată natura favorizantă și defavorizantă în ceea ce privește activitatea biologică în apropierea inelului ciclic nesaturat (fig. 4d). În studiul interacțiunii acceptorului legăturii de hidrogen culoarea roșie a defavorizat grupul acceptor atașat cu inel nesaturat și a contribuit mai puțin la activitatea biologică, în timp ce culoarea magenta în apropierea inelului ciclic nesaturat favorizează activitatea biologică fig. 4e.

analizele HQSAR au fost executate prin screening-ul celor 12 serii implicite de valori ale lungimii hologramei cuprinse între 53-401 coșuri, folosind inițial dimensiunea implicită a fragmentului (4-7) pe diferite fragmente distincte ca A/B/C, A/B/H, A/B/Ch, A/B/DA, A/B/C/H, A/B/C/Ch, A/B/C/CH, A/B/C/DA, A/B/Ch/da, a/b/c/h/Da, A/B/C/H/Da, A/B/C/H/da și a/c/h/ch/da. Modelele numărului de fragmente din inhibitorii setului de antrenament au fost legate de activitatea biologică experimentală utilizând analiza PLS. Cel mai bun parametru statistic a fost obținut din analizele PLS cu A/B/C. Influența dimensiunii fragmentelor este de o importanță fundamentală în generarea modelelor HQSAR, deoarece acest parametru controlează lungimile minime și maxime ale fragmentelor care trebuie codificate în amprenta hologramei.

modelul statistic HQSAR generat folosind dimensiunea implicită a fragmentului (4-7) cu fragment distinct (A/B/C) a dat un coeficient de corelație validat încrucișat (q2) de 0,670, coeficient de corelație nevalidat încrucișat (r2) de 0,746, estimare standard de eroare scăzută (vezi) de 0,203 cu o componentă optimizată de 4 și Pred r2 de 0,732 a fost obținut (Tabelul 4). Astfel, modelul hqsar obținut aici a fost fiabil. Valorile pIC50 predictive și reziduale ale datelor bazate pe modelul HQSAR sunt enumerate în tabelul 3. Graficul de dispersie pentru valorile reale pIC50 versus cele prezise pIC50 pentru seturile de antrenament și testare este afișat în fig. 5.

graficul de corelație al HQSAR.

corelația dintre activitățile experimentale și cele prezise ale modelului HQSAR. – Set de antrenament, – set de teste.

tabel 4

rezultatele analizelor relației de activitate a structurii cantitative a hologramei asupra parametrilor statistici cheie utilizând implicit dimensiunea fragmentului

HQSAR oferă grafic informații despre contribuțiile atomice sau fragmente la activități ca culori diferite. Culorile de la capătul verde (galben, verde-albastru și verde) reflectă contribuția pozitivă, culorile de la capătul roșu al spectrului (roșu, roșu-portocaliu și portocaliu) reflectă contribuția negativă, iar contribuțiile neutre sunt colorate în alb. Cele mai active fragmente moleculare ale compusului 25, cel mai puternic compus antiprostatic de cancer din setul de date sunt prezentate în fig. 6. Conform hărților de contribuție, fragmentele moleculare corespunzătoare inelului nesaturat sunt puternic legate de afinitatea biologică la C1, C2 și C6 (colorate în verde și galben).

harta conturului HQSAR pentru compusul 25.

regiunile care contribuie negativ la activitatea biologică includ gruparea metil atașată la inelul fenil la R3 și, de asemenea, a constatat că grupurile donatoare de electroni reduc activitatea și ar putea fi înlocuite cu substituenți de retragere a electronilor cu diferite caracteristici structurale și fizico-chimice cu scopul de a crește afinitatea și potența compușilor studiați în această lucrare.

puterile predictive ale modelelor CoMFA și CoMSIA au fost validate de setul de testare extern de 14 compuși. Valorile pic50 prezise ale compușilor testați sunt în concordanță cu datele experimentale într-un interval de eroare acceptabil. Valorile R2 pred au fost calculate la 0,621 și 0,563 pentru modelele CoMFA și CoMSIA, respectiv. Un set de testare de 10 compuși excluși din construcția modelelor 3D-QSAR a fost utilizat pentru a valida în continuare capacitatea predictivă a modelelor obținute. Coeficientul de corelație r2 (R2 pred) al modelelor CoMFA și CoMSIA a fost de 0,621 și, respectiv, 0,563, indicând o bună capacitate predictivă. Validarea externă utilizând metodele de validare Tropsha a fost efectuată pentru a evalua în continuare capacitatea predictivă a modelelor CoMFA și CoMSIA. Această validare a fost efectuată utilizând cei 10 compuși ai setului de testare care nu au fost incluși în dezvoltarea modelului. Modelele CoMFA și CoMSIA au îndeplinit următoarele condiții (i) q2=0,53>0,50; (ii) r2=0,64>0,60 și (i) q2=0,55>0,50; (ii) r2=0,67>0,60.

valoarea reziduală obținută din activitățile observate și prezise ale antrenamentului și testului stabilite de cel mai bun model CoMFA (SE), CoMSIA (SEHDA) și HQSAR (A/B/C). Modelul hqsar conectat a arătat o bună capacitate predictivă externă în comparație cu modelul CoMFA și modelele CoMSIA pentru setul de testare extern. Aceste rezultate statistice pentru moleculele setului de testare oferă o verificare puternică a faptului că modelele CoMFA, CoMSIA și HQSAR astfel derivate sunt capabile să prezică bine activitatea anti-prostată a setului de date variat structural. Rezultatele validării indică faptul că modelele derivate 3D-QSAR ar putea fi utilizate pentru a prezice activitățile inhibitoare și pentru a proiecta chalconi pe bază de iononă în linia celulară LNCaP ca activitate antiprostată.

andocarea a fost utilizată pentru a explora modul de legare între acești derivați de calconă pe bază de iononă și inhibitorul proteic al receptorului androgen 5-situsul dihidrotestosteronului (protomol) al receptorilor androgeni, pentru a examina stabilitatea modelelor QSAR care au fost generate anterior.

am selectat cel mai puternic compus 25 din experimentul de andocare pentru a efectua analiza de andocare mai profundă. Conform celei mai bune conformații de andocare a celui mai puternic compus 25 The –CF3 la R3 a stabilit interacțiunea cheie cu THR 877, atomul de fluor a acționat ca un acceptor de legătură de hidrogen și formând legături H cu atomul-H al THR 877. Aminoacidul THR 877 a fost necesar pentru creșterea receptorului androgen. Inhibarea necesară a aminoacizilor THR 877 a fost realizată cu gruparea funcțională-NH2 a derivaților de chalconi pe bază de iononă. Grupul-OH a apărut prea implicat într-o rețea atât de acceptor de legătură de hidrogen, cât și de interacțiune a donatorului de legătură de hidrogen. Oxy of-OH a format interacțiunea donatorului de hidrogen cu NH2 al ARG 752; – OH al atomului H a creat interacțiunea donatorului de legătură de hidrogen cu Oxy al aminoacidului GLN 711 și scorul docului s-a dovedit a fi -3,183 kcal/mol (fig. 7a).

conformațiile de legare ale compusului 25 cu receptorul.

conformațiile de legare ale compusului 25 (a) la locul de legare a inhibitorului receptorului androgen (Cod PDB 1T65), (B) mai multe informații despre analiza de andocare prin legarea potențialului lipofil MOLCAD, (c) potențialul electrostatic și (d) adâncimea cavității.

pentru a vizualiza elementul de structură secundar al legării, MOLCAD a fost aplicat cu situs inhibitor. În cel mai activ compus 25, inelul aromatic prezent pe potențialul electrostatic ușor, în regiunea foarte lipofilă și în cavitatea mai profundă. Porțiunea R3 se suspendă pe regiunea cu potențial electrostatic ușor, Regiunea lipofilă ușoară și regiunea superioară a adâncimii cavității. Suprafața MOLCAD a situsului de legare a dihidrotestosteronului inhibitor 5-inqqua (DHT) a fost creată ca protomol și hartă afișată cu potențial electrostatic (EP) pentru a examina și valida harta conturului electrostatic CoMFA.

suprafața MOLCAD a DHT a fost, de asemenea, creată și afișată cu potențial lipofil (LP) pentru a examina harta conturului hidrofob CoMSIA (fig. 7b). Rampa pentru afișajele LP de la roșu (zona lipofilă) la albastru (Zona hidrofilă) pentru a examina harta contururilor CoMSIA. Lanțul lateral R3 și lanțul alifatic au fost în inelul fenil aromatic Verde și R3 în zona roșie, ceea ce a sugerat că grupurile ușoare hidrofobe și, respectiv, mai hidrofobe ar crește potența.

afinitatea de legare a hărții conturului EP a confirmat și validează Modelul CoMFA fig. 7C. andocarea compusului 25 în site-ul DHT; culoarea roșie arată zona de retragere a electronilor, iar culoarea purpurie arată zona de donare a electronilor. Observațiile preluate din fig. 7 legate în mod semnificativ cele ale hărții conturului electrostatic CoMFA. În detaliu, Regiunea R3 se afla în regiunea albastră, ceea ce a sugerat că un substituent care retrage electroni ar fi favorabil; poziția R4, R5 se afla într-o regiune roșie, ceea ce a indicat că grupurile donatoare de electroni pot spori potența.

rampa de culoare pentru adâncimea cavității variază de la portocaliu (cea mai mare adâncime a cavității) la albastru (cea mai mică adâncime a cavității). Lanțul lateral R3 (- CF3) a fost de culoare maro, ceea ce a recomandat ca o parte din grupurile din regiunea cavității mai profunde să crească potența; fenilul, – C = O și C1 al inelului nesaturat a fost într-o culoare albastră care a demonstrat regiunea cavității superioare (fig. 7d).

constatarea cheie importantă obținută din CoMFA, CoMSIA, HQSAR și analiza interacțiunii de andocare ne promovează să sugerăm niște compuși noi de cancer antiprostat. Analiza modelării moleculare a furnizat informații adecvate cu privire la cerințele structurale pentru intensificarea activității antiprostatice. Hărțile de contribuție CoMFA, CoMSIA și hqsar contururi ne ghidează pentru a optimiza schela accesibilă. Mai mult de andocare estimat afinitatea de legare a compusului cel mai activ. Pe baza recomandării de modelare moleculară în detaliu, mai puțin voluminoase, retragerea electronilor, donarea electronilor, grupurile donatoare și acceptoare de legături de hidrogen la poziția R2 sporesc activitatea; substituentul voluminos, retragător de electroni și hidrofob sunt favorizate la R3; și substituenții minori, mai puțini voluminoși la R4, R5 și R6 potența de asistență prin CoMFA și CoMSIA. Mai mult, hqsar recomandă faptul că lanțul lateral alifatic nesaturat și legat a prezentat o contribuție pozitivă. Grupul-CF3 și-OH au fost esențiale pentru legarea la cavitatea la locul inhibitorilor (protomol). Relația structură-activitate explorată de acest studiu este prezentată în fig. 8. Pe baza acestei sugestii, am proiectat o serie de molecule antiprostate noi. Aceste molecule proiectate au fost aliniate în baza de date prin modulul align database, iar valorile lor pIC50 au fost prezise de modelele CoMFA, CoMSIA, HQSAR stabilite anterior și scorurile de andocare.

relația structură-activitate dezvăluită de QSAR și andocare.

EW: retragerea electronilor; ED: donarea de electroni.

conform previziunilor, douăsprezece structuri ale derivatelor nou proiectate, valorile pic50 prezise și scorul lor de andocare sunt prezentate în tabelul 5, majoritatea derivatelor proiectate au prezentat potențe mai bune, dar compușii S6 și S9, care au fost cei mai activi derivați din Baza de date și verificați în comparație cu compusul 25. Aceste rezultate confirmă relația structură-activitate obținută din studiile QSAR și de andocare, ne-am gândit că moleculele proiectate mărturisit de noi da cancer antiprostate și rămâne conduce pentru cercetare viitoare.

tabel 5

valorile PIC50 prezise și scorurile de andocare ale derivatelor ANTIPROSTATE nou proiectate

în studiul de față, analiza QSAR și andocarea au fost aplicate unui set de derivați de chalconi pe bază de iononă. Modelele generate s-au confirmat a fi precise statistic cu Q2 și r2 mai mari. Au fost efectuate metode de modelare moleculară pentru a înțelege caracteristicile structurale responsabile de afinitatea liganzilor pentru AR. Substituenții voluminoși, încărcați negativ și acceptorii de legături H la poziția R2, R3, R4, R5 și R6 ar crește activitatea; substituția la poziția fenil este foarte importantă pentru îmbunătățirea activității. Substituentul hidrofob în poziția linkerului ar crește activitatea. Inelele cylice de pe ambele părți ale derivaților de chalconi pe bază de iononă sunt necesare pentru citotoxicitatea antagonistului AR. Aici, proprietatea hidrofobă a inelului fenil joacă un rol cheie în activitățile anti-cancer de prostată. Aceste rezultate au oferit indicii importante care au fost folosite pentru a proiecta douăsprezece romane compuși anti-cancer de prostată cu activitate prezisă ridicată.