progresele în antagoniștii receptorilor CB1 brevetați pentru obezitate

obezitatea se transformă într-o preocupare globală și trebuie abordată în mod serios. Peste 1,9 miliarde de adulți sunt supraponderali și peste 650 de milioane de oameni sunt obezi. În mod surprinzător, obezitatea și excesul de greutate ucid mai mulți oameni decât problema subponderalității . Opțiunile farmacologice limitate pentru tratamentul obezității ar putea fi un motiv pentru un număr mai mare de decese.

controlul dietei, exercițiilor fizice, medicamentelor și chirurgiei invazive sunt câteva dintre strategiile actuale utilizate pentru controlul obezității. Toate aceste strategii sunt eficiente, dar toate dintre ele suferă de una sau alta problema. Cea mai recentă procedură, ’embolizarea arterială bariatrică’ este considerată a fi o alternativă la restul altor metode de control, în care artera principală care furnizează sânge fundului este blocată. Acest lucru reduce alimentarea cu sânge a fundului, reducând eliberarea hormonului peptidic, ghrelin care funcționează asupra hipotalamusului, reducând în cele din urmă senzația de foame . Un nou dispozitiv este, de asemenea, proiectat având capacitatea de a bloca fluxul de calorii către organism prin golirea parțială a stomacului. Utilizarea baloanelor gastrice este, de asemenea, aprobată. Noi formulări sunt pregătite cu doze mici de fentermină și lorcaserină cu eliberare prelungită pentru a îmbunătăți eficacitatea acestor medicamente. Din păcate, toate acestea s-au dovedit a fi soluții temporare la problema cronică a obezității .

în prezent, doar cinci medicamente/formulări aprobate sunt disponibile pentru controlul obezității. Orlistat este un inhibitor al lipazei pancreatice cu acțiune periferică, cunoscut pentru a reduce absorbția grăsimilor ingerate, dar suferă de efecte secundare gastro-intestinale. Qsymia este o combinație de amină simpatomimetică care suprimă apetitul fentermină și topiramat anticonvulsivant. Contrave XV este o altă combinație de două medicamente, bupropion, un inhibitor al recaptării dopaminei și norepinefrinei și naltrexona, un antagonist al receptorilor opioizi utilizat pentru tratamentul dependenței. Lorcaserina este un agonist selectiv al receptorului serotoninei 2C (5HT-2c), care este responsabil pentru stimularea receptorilor 5HT-2C în centrul de control al apetitului creierului. Și ultimul este liraglutida, un agonist al receptorului peptidic 1 asemănător glucagonului . Deși aceste cinci medicamente / formulări sunt aprobate în acest scop, ele nu sunt atât de eficiente. Astfel, se fac eforturi pentru descoperirea unor noi agenți anti-obezitate cu profil de eficacitate și siguranță îmbunătățit.

Rimonabant, un antagonist selectiv al receptorilor endocannabinoizi CB1, dezvoltat de Sanofi–Aventis (Paris, Franța) ca ACOMPLIA a fost aprobat pentru prima dată pe piața europeană în anul 2006 pentru tratamentul obezității, dar a trebuit să fie retras într-un interval de 2 ani din cauza efectelor sale secundare psihiatrice. La 8 octombrie 2010, Abbott Laboratories (IL, SUA) a anunțat retragerea sibutraminei, un inhibitor dublu al recaptării serotoninei-norepinefrinei de pe piața americană datorită riscului crescut de evenimente cardiovasculare adverse și eficacității scăzute .

receptor canabinoid 1: o țintă pentru tratamentul obezității

sistemul endocannabinoid este implicat în reglarea metabolismului și a homeostaziei energetice . Receptorii canabinoizi 1 (CB1) și canabinoizi 2 (CB2) sunt membri ai superfamiliei receptorilor cuplați cu proteina G. Receptorii centrali CB1 sunt bine distribuiți în hipotalamus. Semnalele orexigenice / anorexigenice sunt reglate de receptorii centrali CB1, modulând astfel echilibrul energetic și comportamentul de hrănire care controlează în cele din urmă aportul alimentar. Receptorii CB1 sunt distribuiți și în țesuturile periferice, cum ar fi intestinul, ficatul, hepatocitele și țesuturile adipoase albe. Receptorul CB1 controlează, de asemenea, diverse funcții cognitive, motorii, emoționale și senzoriale și mediază eliberarea neurotransmițătorului . Obezitatea indusă de dietă este observată datorită sintezei acizilor grași, inițiată prin activarea receptorilor CB1 hepatici, dovedind că receptorii CB1 periferici sunt implicați și în obezitate .

proiectarea unor antagoniști ai receptorilor CB1 în condiții de siguranță

retragerea rimonabantului datorită efectelor sale secundare psihiatrice a avut un impact negativ asupra programului de cercetare care a implicat descoperirea unor noi antagoniști ai receptorilor CB1 de tip Rimonabant. Recent, această tendință s–a schimbat și cercetătorii au început să se concentreze asupra dezvoltării antagoniștilor receptorilor CB1 care au capacitatea limitată sau nulă de a traversa bariera hematoencefalică . Pentru a evita efectele psihiatrice adverse, un compus trebuie să fie proiectat într-un mod care să fie mai puțin hidrofob și mai polar în natură pentru a-l face impenetrabil în SNC și să rămână localizat numai în țesuturile periferice . JD5037, un agonist invers CB1R și am6545, un antagonist neutru sunt compuși interesanți, deoarece aceștia sunt restricționați periferic și păstrează capacitatea de a reduce obezitatea fără a avea efecte secundare centrale. Administrarea cronică a JD5037 se dovedește a fi mai eficientă decât AM6545 în scăderea aportului alimentar, a greutății corporale și a adipozității fără a intra în creier. Acest lucru face ca JD5037 să fie un agent ideal anti-obezitate care reduce riscul cardiometabolic. Suprafața polară și hidrofobicitatea guvernează în principal difuzia pasivă a unei molecule prin bariera hematoencefalică. Compușii cu o suprafață polară < 60% ar putea pătrunde cu ușurință în bariera hematoencefalică. Deci, se fac eforturi pentru a proiecta compuși care au o suprafață mai polară, astfel încât un compus să fie limitat la regiunea periferică, eliminând doar efectele secundare ale SNC .

antagoniști ai receptorilor CB1 brevetați

antagoniștii receptorilor CB1 descoperiți în ultimul deceniu au fost brevetați de diferite grupuri și anume Jenrin Discovery (PA, SUA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Coreea de Sud), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japonia), Merck și co. (NJ, SUA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Danemarca), Eli Lilly and Company (IN, SUA), Schering corp. (NJ, SUA), Universitatea din Connecticut (CT, SUA), Amorepacific Corporation (Seul, Coreea de Sud) și AstraZeneca AB (MAREA BRITANIE). Aceste grupuri au compuși brevetați având schele azetidină, azulenă, imidazol, immidazolină, morfolină, piperazină, pirol, pirazol, pirazolină, pirolidină, piridină, pirimidină, purină, tiofen și triazol . Unii compuși importanți din fiecare categorie sunt evidențiați în secțiunile următoare.

Jenrin Discovery din SUA are un program de cercetare de lungă durată pentru identificarea antagoniștilor receptorilor CB1 restricționați periferic. Această companie a depus cel mai mare număr de brevete legate de antagoniștii receptorilor CB1 care acoperă compușii seriei de pirazol în brevetul WO2009/033125A1, sulfonamidă nouă și carboxamidă care conțin derivați de pirazolină în brevetul US2007/0259934A1, substituit n-fenil-5-fenil-pirazolin-3-ylamide în brevetul US2009/0286758A1 și derivați diastereomerici de pirazolină în trei brevete diferite wo2014018695a1, us8680131b2, US20140031404A1. Derivați purinici noi în brevetele US20100041650A1 și US8252791B2 au fost, de asemenea, revendicate. Aminoacazetidinele substituite sunt revendicate în brevetul US20110160179A1 ca antagoniști ai receptorilor CB1 cu acțiune periferică, având efecte secundare SNC mai mici sau nule. Deși Jenrin Discovery a brevetat unii compuși care conțin purină, un grup de cercetare de la Research Triangle Institute a brevetat, de asemenea, derivați de difenil purină restricționați periferic în WO2013 / 123335a1, având compus N-(1-(8-(2-clorofenil) – 9-(4-clorofenil)-9H-purin-6-il)piperidin-4-IL)-2-ciclohexilacetamidă cu o valoare Ki de 0.00193 raportul de selectivitate și selectivitate (CB1/CB2) de 1223, fiind cel mai puternic compus dintre derivații purinici brevetați.

Sanofi, o companie farmaceutică multinațională franceză cunoscută anterior sub numele de Sanofi–Aventis, are al doilea cel mai mare număr de brevete după Jenrin Discovery, pe antagoniști ai receptorilor CB1. Echipa de la Sanofi a susținut o serie de noi derivați de tiofen-2-carboxamidă în brevetul US2011 / 0183960A1 având 1-({4-(2,4-diclorofenil)-5-2-tienil}carbonil)-4-fenilpiperidină-4-carboxamidă cu o valoare IC50 de 0,5 unqqm ca cel mai puternic compus. Derivații de pirol au fost brevetați în WO2009 / 141532a2, WO2009/141533a2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 și US8680102B2. Dintre derivații care conțin pirol, cel mai activ compus, 1–1-metil-1h-pirol-2-carbonil]-4-(4-fluorobenzilamino)piperidină-4-carboxamidă, a prezentat o valoare IC50 de 0,5 centimm. La 26 August 2010, Sanofi–Aventis a depus un brevet US2011/0053908A1, care a fost publicat la 3 martie 2011. În acest brevet, 4–2-trifluorometilbenzonitrilul derivat din azetidină a prezentat cea mai mare activitate cu o valoare ki de 0,002 unktim.

în brevetele WO2012/030170A3 și US2013 / 0158025A1, corpul Amorepacific din Coreea de sud a susținut derivații noi de pirazolopirimidină ca antagonist al receptorului CB1 cu acțiune periferică. Printre seriile raportate,((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) metanolul a prezentat o valoare IC50 de 0,004 unqqm. 4-metil-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamidă ca antagonist neutru canabinoid CB1 a fost brevetat în două brevete diferite, WO2009/124950a2 și US2011/0028517a1, de către un grup de cercetare din Spania, Laboratorios Del Dr Esteve. În anul 2007, AstraZeneca AB din Suedia a brevetat derivații de benzimidazol ca antagoniști CB1 în WO2007/145563a1. Dintre seriile raportate de compuși, 1-({2-terț-butil-1–1h-benzimidazol-5-il}carbonil)-n-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida a prezentat cea mai mare activitate având valoarea ki de 0,01917 unktimm. Un grup de la Eli Lilly & Co. au brevetat 1,5-difenil-pirolidin-2-ones în brevetele WO2008 / 070305A2, WO2009/131815a1, US2011/0034484A1, US8168659B2 și US8420654B2. Compus (3R, 5R)-3–5–1-(4-Cloro-fenil)-pirolidin-2-onă a prezentat cea mai mare activitate având valoarea Ki de 0.00091 cu raportul de selectivitate (CB1/CB2) de peste 15.000.

Green Cross Corporation, cunoscută sub numele de GC Pharma, o companie biofarmaceutică sud-coreeană a brevetat diferiți compuși care conțin pirazol ca agoniști/antagoniști inversi ai receptorilor CB1 pentru tratamentul obezității și tulburărilor metabolice legate de obezitate prin WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, us7875647b2 și us8309584b2. Cel mai puternic compus, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-tiadiazolul a prezentat o valoare IC50 de 0,87 nM. În anul 2008, același grup a brevetat, de asemenea, unii derivați de heteroaril imidazol ca antagoniști ai receptorilor CB1 în brevetul WO2008/105607a1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, cel mai puternic compus având inel oxadiazol la poziția a patra a inelului imidazol a arătat o valoare IC50 de 1.114 nM. Un Alt Sud-Coreean, Hanmi Pharm. Co. brevetat unele noi derivați 1,5-diaril-4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamină în anul 2014. Conform brevetului WO2014 / 208939, compușii inventați au prezentat activitate antagonistă a receptorului CB1 cu selectivitate ridicată pentru țesuturile periferice. Compus (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-metilbutanamida a prezentat o valoare IC50 de 3 nM. Janssen Pharmaceutica NV (cunoscută în prezent sub numele de cercetare și dezvoltare Janssen, o parte a cercetării și dezvoltării farmaceutice Johnson & Johnson) a brevetat tetrahidro-LH-1,2,6-triaza-azulene în brevetul US8012957B2 ca antagoniști ai receptorilor CB1. Compus (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-esterul terț-butilic al acidului carboxilic a prezentat o inhibare de 52% la o concentrație de 0,2 MMC.

în brevetele US2010 / 0029697A1 și US2010 / 0063032A1, Merck și Co. Inc., pretinși derivați de piridopirimidină substituiți. Cel mai puternic compus din Serie, 2-terț-butil-7-(2-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)piridopirimidina a prezentat o valoare IC50 de 0,0006 unktim. Într-un alt brevet WO2008/094476A1, au fost revendicate piranopiridine substituite. Derivații substituiți ai 3-alchilazetidinei au fost, de asemenea, brevetați, prezentând activitate centrală în brevetele US20070123505A1 și US7906652B2. Compusul 3 — 2-metilpropil]azetidin-1-il)metil]benzo-nitril a prezentat o valoare IC50 mai mică de 1 unqqm cu selectivitate de 100 de ori. În anul 2009, Vernalis Research Ltd din Marea Britanie a brevetat, de asemenea, derivați de azetidină carboxamidă în EP1620395B1. În serie, compusul 3 — n-(terț-butil)azetidin-1-carboxamidă a arătat o valoare Ki de 0,0006 MMC. Merck și Co. Inc., au susținut, de asemenea, piperazine sulfonilate ca modulatori ai receptorilor canabinoizi-l în brevetul US2009/0247499A1. Cel mai puternic compus 4-(4-trifluorometilfenil-acetil)-1-((3-ciclopropil-5-trifluorometil-fenil)sulfonil)piperazină a oferit o valoare IC50 de 0,00124 irakm. O echipă de la Merck Sharp & Dohme Corp. (cunoscută anterior ca Schering Corporation) care operează ca o filială a Merck & Co. Inc., au pretins unele furopiridine substituite în brevetul EP2146997B1. Cel mai puternic compus, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-s-a constatat că hidroxiacacetamida are o valoare IC50 de 0,4 nM.

compania de biotehnologie din Danemarca 7TMN Pharma A/S în brevetele sale WO2008/059207a1, US8173680B2, US2010/0292273a1, WO2008/074982a1 și US8124634B a raportat modulatori ai receptorilor canabinoizi cu o schelă de pirazol ca compuși cu acțiune periferică. Cel mai puternic compus dintre ei a fost 1-(2,4-diclorfenil)-5-(4-(4-cianobut-1-inil)fenil)-4-mercapto-N-(piperidin-1-il)1h-pirazol-3-carboxamidă o valoare Ki de 0,35 nM cu un raport de selectivitate cuprins între 22 și 480 pentru receptorii CB1. În anul 2010 cercetătorii de la Universitatea Națională Tsing Hua în brevetul lor, US20100144734A1 au susținut derivații 1,2,3-triazol ca noi antagoniști ai receptorilor canabinoizi-1. 2-(4,5-bis (2,4-diclorfenil-2h-1,2,3-triazol-2-il) – n – (4-fluorobenzil)acetamida a prezentat cea mai mare activitate din serie având valoarea IC50 de 11,6 nM cu selectivitate semnificativă pentru CB1 față de CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, un grup de companii din Belgia, a revendicat derivații 1h-1,2,4-triazol-3-carboxamidă ca antagoniști ai receptorilor CB1 în brevetul EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV a susținut, de asemenea, în brevetele sale, US7495108B2 și EP1725536B1, derivați de imidazolină având activitate antagonistă CB1. Cel mai puternic compus, 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorfenil)-n-ciclohexil-4,5-dihidro-1h-imidazol-4-carboxamida a prezentat o valoare pA2 de 7,7.

Schering corp.a pretins derivați de diaril morfolină în două brevete diferite, cu alte cuvinte, WO2008/130616 A2 și US2010/0197564a1 și piperazine substituite într-un alt brevet, WO2009/005645a1, ca antagoniști ai receptorilor CB1. Derivații de diaril morfolină 2-(5-(2,4-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)morfolin-2-il)-n – (piridin-3-sulfonil)etanamină au prezentat cea mai mare activitate cu o valoare Ki mai mică sau egală cu 0,025 unktim.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, o companie japoneză în brevetul WO2007 / 046548A1 și Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation în brevetele US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698a3, US2009/0258867A1 și EP2035427 au dezvăluit derivații de pirazolopirimidină ca antagoniști ai receptorilor canabinoizi. Cel mai puternic compus dintre seriile raportate a arătat o valoare IC50 mai mică de 0.01 MMCT cu un raport de selectivitate CB1/CB2 mai mare de 500.

Curtea Universitară a Universității din Aberdeen (Aberdeen, Marea Britanie) în brevetul WO2012/117216a1 a dezvăluit amidele acidului n-(arilalchil)-1h-indol-2-sulfonic ca modulatori alosterici ai receptorilor canabinoizi. Compusul n-((4′-fluorobifenil-4-il)metil)-1h-indol-2-sulfonamidă a prezentat o valoare IC50 de 0,001 unqqm.

Consiliul de Administrație al Universității din Arkansas (AR, SUA) în brevetul WO2013/106349a1 a susținut derivații care conțin aminoalchilindol ca antagoniști neutri ai receptorilor CB1. (1-butil-7-metoxi-3 (naftalen-1-ilmetil)-1h-indol a arătat o valoare Ki de 15,4 nM. Universitatea din Arkansas și Universitatea din Kansas (KS, SUA) au revendicat în brevetul lor US2015/0266820A1 unii aminoalchilindoli și compuși înrudiți ca antagoniști neutri ai receptorilor CB1 pentru tratamentul obezității. În brevetul WO2012 / 160006a1, NIH și cercetarea medicală au susținut unii compuși steroidieni ca antagoniști ai receptorilor CB1. 17-s-a dovedit a fi mai eficace decât pregnenolona ca antagonist al receptorilor CB1.

SUA, reprezentată de secretarul, Departamentul de sănătate și Human Serv., Bethesda a brevetat derivați de 4,5-dihidro-1h-pirazol-1-carboximidamidă substituiți în două brevete diferite, US2016/0257654A1 și WO2017/151802a1. Cel mai puternic derivat din seria raportată de compuși a arătat o valoare Ki de 2,7 nM.

în anul 2012, cercetătorii de la Universitatea din Connecticut din SUA au susținut în brevetul us2012/0046280a1 analogi heteropirolici, cum ar fi imidazoli, tiazoli, oxazoli și pirazoli având CB1 și/sau CB2 canabinoid activitatea de modulare a receptorilor. Compușii brevetați aveau selectivitate pentru receptorii CB1 sau CB2, ca antagoniști neutri, acționând preferențial asupra receptorilor CB1 din sistemul nervos periferic și/sau acționând ca donatori de oxid nitric.

pe scurt, dacă ne uităm înapoi la călătoria antagoniștilor receptorilor CB1 ca agenți anti-obezitate siguri pornind de la rimonabant, cercetătorii au exploatat o mare varietate de schele heterociclice care duc la depunerea unui număr mare de cereri de brevet. Pentru a modifica permeabilitatea SNC, suprafața polară a moleculelor rezultate a fost îmbunătățită, ducând la îmbunătățirea concentrațiilor serice până la creier ale compușilor testați. Raportul de selectivitate CB1/CB2 a fost, de asemenea, îmbunătățit pentru un număr mare de compuși de testare sintetizați. Din păcate, succesul a eludat cercetătorii de acum, deoarece niciunul dintre antagoniștii receptorilor CB1 nu a intrat pe piață, dar este o chestiune de timp când gustăm fructele acestei cercetări truditoare și avem un antagonist al receptorilor CB1 care acționează periferic ca un medicament eficient anti-obezitate.