rolul evolutiv al Chemoimunoterapiei în leucemia limfocitară cronică

H& O care a fost rolul tradițional al chemoimunoterapiei la pacienții cu LLC?

NL în mod tradițional, chemoimunoterapia a fost abordarea standard atât în prima linie, cât și în cele recidivate ale leucemiei limfocitare cronice (LLC). Exemple comune de regimuri de chemoimunoterapie includ fludarabină/ciclofosfamidă/rituximab( Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) și bendamustină(Treanda, Teva) / rituximab. Componenta imunoterapiei constă de obicei din rituximab sau un alt anticorp monoclonal. După terminarea unui curs de terapie, pacienții sunt monitorizați pentru dezvoltarea citopeniilor recurente sau a adenopatiei voluminoase. Retratarea poate consta în regimul inițial dacă prima durată de răspuns a durat mult timp, de la 5 la 10 ani. Dacă remisia a durat doar câteva luni până la câțiva ani, atunci se alege de obicei un alt program de chemoimunoterapie.

o parte din provocarea tratamentului cu chemoimunoterapie este necesitatea de a lua în considerare vârsta și comorbiditățile pacientului. Există sisteme de notare care ajută la prezicerea dacă un pacient poate tolera o abordare mai agresivă a chimioimunoterapiei, dar alegerea tratamentului este de obicei o decizie intuitivă bazată pe comorbiditățile pacientului. Ca pacienți cu vârsta LLC, ei dezvoltă mai multe comorbidități, cum ar fi disfuncția renală, care poate complica tratamentul cu chemoimunoterapie. Pacienții vârstnici, în special cei care sunt fragili sau au o funcție renală slabă, este puțin probabil să tolereze FCR. Prin urmare, căutăm întotdeauna opțiuni alternative la această populație de pacienți, iar opțiunile bune includ bendamustină/rituximab, combinații de anticorpi pe bază de clorambucil sau programe de chemoimunoterapie reduse la doză.

H& O care sunt unele aprobări recente de droguri în LLC?

NL aprobarea recentă a mai multor agenți noi a dus la o schimbare de la chemoimunoterapie. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) și idelalisib (Zydelig, Galaad) țintesc kinaze specifice în calea receptorilor celulelor B. Venetoclax (Venclexta, AbbVie / Genentech) este un inhibitor BCL-2 care a fost aprobat recent pentru pacienții tratați anterior cu deleția 17p. Acești agenți noi sunt frecvent utilizați la pacienții care recidivează după un curs inițial al unei forme de chemoimunoterapie. Ibrutinib, cu toate acestea, este, de asemenea, aprobat în setarea frontline.

H&O ce considerații informează selecția chimioimunoterapiei față de terapia vizată în cadrul primei linii?

NL există încă un rol adecvat pentru chemoimunoterapie, deși este în scădere. De exemplu, pacienții care sunt mai apți fizic ar putea fi candidați pentru FCR. Studiul CLL din grupul german de studiu CLL8 (fludarabină și ciclofosfamidă cu sau fără Rituximab la pacienți cu leucemie limfocitară cronică cu celule B netratate anterior) a evaluat fludarabina/ciclofosfamida, cu sau fără rituximab, ca tratament de primă linie la pacienții apți fizic. La o urmărire mediană de 5, 9 ani, supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) a fost de 56, 8 luni pentru FCR față de 32, 9 luni pentru fludarabină/ciclofosfamidă (P<.001). Valoarea mediană a supraviețuirii globale nu a fost atinsă pentru brațul FCR vs 86.0 luni pentru brațul fludarabină / ciclofosfamidă. Această îmbunătățire a fost menținută în toate subgrupurile citogenetice, cu excepția pacienților cu deleție 17p.

Thompson și colegii de la MD Anderson Cancer Center au publicat recent date care arată remisiunea pe termen lung la un subset de pacienți tratați într-un studiu anterior al FCR. În rândul pacienților cu mutație imunoglobulină variabilă cu lanț greu (IGVH), a existat un platou în PFS. Procentul de pacienți care au menținut SFP la 12,8 ani a fost de 53,9% în grupul cu mutații la IGVH față de 8,9% în grupul nemutat la IGVH. Prin urmare, când văd pacienți cu acest profil prognostic favorabil special, care sunt altfel candidați pentru FCR, aceste date sunt discutate. Îi informez pe acești pacienți că biologia bolii lor este atât de favorabilă încât FCR ar trebui să funcționeze bine. S-ar putea argumenta, totuși, că biologia lor este atât de bună încât un agent oral, cum ar fi ibrutinib, ar putea produce rezultate similare pe termen lung. (Nu știm încă sigur, deoarece lipsesc datele pe termen lung pentru acești agenți noi.) O decizie cu privire la terapia cu FCR sau o alternativă, cum ar fi bendamustine/rituximab, vs un agent nou, cum ar fi ibrutinib, se face apoi pe baza preferințelor pacientului și a altor factori. Considerațiile includ utilizarea terapiei pe termen scurt (FCR timp de 6 luni) față de terapia orală pe termen lung sau cronică (adică tratamentul cu agenți noi). În plus, potențialele implicații economice ale terapiei orale cronice pot fi o barieră pentru unii pacienți.

H& O care este semnificația ștergerii 17p?

NL am aflat că pacienții cu markeri prognostici slabi, cum ar fi deleția 17p (p53), au o durată foarte scurtă de răspuns cu chemoimunoterapie. Cu toate acestea, pacienții cu deleție 17p răspund bine la ibrutinib, idelalisib și la alte medicamente orale noi. Acești pacienți obțin o durată de răspuns mult mai lungă, precum și PFS îmbunătățite, atunci când sunt tratați cu acești agenți noi în comparație cu chemoimunoterapia tradițională. Datele care arată că aceste terapii au îmbunătățit rezultatele în rândul pacienților cu deleția 17P au condus la aprobarea inițială a ibrutinibului în această situație, precum și la aprobarea mai recentă a venetoclax. Prin urmare, pacienții cu deleție 17p care nu au fost încă tratați trebuie să primească un agent nou, cum ar fi ibrutinib, peste chemoimunoterapie. Dacă au primit deja tratament cu chemoimunoterapie și apoi recidivă, pot primi un regim nou, cum ar fi ibrutinib, idelalisib și rituximab sau venetoclax.

H& O Ce se știe despre modul de tratare a pacienților cu boală recidivantă?

NL în setarea recidivată, alegerea tratamentului se va baza pe cursul inițial de terapie al pacientului, tipurile de reacții adverse pe care le-a prezentat, tolerabilitatea și durata răspunsului. Majoritatea pacienților cu recidivă au fost tratați cu mai multe regimuri de chemoimunoterapie în față, deoarece a fost standardul de îngrijire atât de mult timp. Acești pacienți sunt recidivați. Pentru ei, este o potrivire naturală de a utiliza un agent nou.

un grup mai mic de pacienți au primit tratament inițial cu una dintre terapiile noi și au avut intoleranță la acesta sau au dezvoltat o boală recidivantă. Dacă un pacient este tratat cu un agent nou în față și apoi recidive, alegerile includ chemoimunoterapia sau un alt agent nou. Dacă al doilea agent nou vizează aceeași cale ca și primul, pacientul poate obține în continuare un răspuns, deși unul mai scurt, așa cum sugerează datele emergente de la Mato și colegi. Poate fi preferabil să se utilizeze o a doua terapie nouă cu o țintă diferită. Datele încă lipsesc cu privire la utilitatea chemoimunoterapiei de salvare după ce un pacient a recidivat pe un agent nou în față.

studiile clinice care evaluează agenții noi în cadrul inițial ar trebui să ofere o perspectivă asupra celei mai bune modalități de secvență a tratamentului în viitorul apropiat. Tratamentul de primă linie cu un nou inhibitor oral poate fi urmat de chemoimunoterapie? Avem experiență cu reversul: tratamentul inițial cu chemoimunoterapie urmat de inhibitorii orali, care pare să funcționeze bine. Dar acum că pacienții primesc unii dintre acești agenți noi în față, ce se întâmplă atunci când au nevoie de terapie de salvare? Există o modalitate adecvată de a secvența noile medicamente și regimurile de chimioimunoterapie? Va fi dificil să găsiți un răspuns, deoarece va necesita un studiu clinic în care toți pacienții sunt tratați în ordine cu aceleași regimuri. În prezent, populația are un istoric variat de tratament.

pe măsură ce terapiile mai noi trec la tratamentul de primă linie, poate exista un rol mai mare pentru chemoimunoterapie în boala recidivantă. O excepție pot fi pacienții care se înscriu într-un studiu clinic cu o nouă terapie vizată încă în curs de dezvoltare. Cu toate acestea, în comunitate, dacă un pacient este tratat cu agenți noi în față și este intolerant la acești agenți sau recidive și dezvoltă o boală progresivă, atunci mulți medici vor prescrie probabil un regim de chemoimunoterapie, cum ar fi bendamustină/rituximab sau un anticorp monoclonal dacă pacientul este mai în vârstă și fragil cu comorbidități multiple.

H& O care sunt câteva domenii noi de cercetare?

NL mai multe studii clinice combină medicamente noi (cum ar fi ibrutinib și venetoclax) între ele sau cu alte chemoimunoterapii sau anticorpi monoclonali. Cercetătorii încearcă să determine prin studii clinice dacă este posibil să se combine în siguranță agenți noi cu chemoimunoterapia și cum să se secvențeze cel mai bine aceste terapii. Mai multe studii vor evalua, de asemenea, rolul bolii reziduale minime (MRD) și dacă pacienții care ating negativitatea MRD pot trunchia tratamentul pe terapia orală (comparativ cu abordarea actuală, în care acești agenți orali sunt continuați pe o perioadă nedeterminată). În plus, rolul terapiei cu celule T cu receptor de antigen himeric (CAR) va continua să fie explorat. Există, de asemenea, mai multe formulări de a doua generație ale terapiilor noi deja aprobate, care au ca scop îmbunătățirea profilurilor efectelor secundare. În cele din urmă, există întotdeauna noi terapii care sunt în curs de dezvoltare, deoarece niciunul dintre tratamentele existente nu este încă curativ.

Disclosure

instituția Dr.Lamanna a primit finanțare pentru cercetare de la Galaad, AbbVie, Genentech, Infinity și ProNai Therapeutics. Dr. Lamanna face parte din consiliile consultative ale Galaad, AbbVie, Pharmacyclics/Janssen și Celgene.

lecturi sugerate

Bachow Sh, Lamanna N. strategii de evoluție pentru tratamentul leucemiei limfocitare cronice în setarea inițială. Curr Hematol Malig Rep. 2016; 11 (1):61-70.

Fischer K, Bahlo J, Fink AM și colab. Remisiuni pe termen lung după chimioterapia FCR la pacienții cu LLC netratați anterior: rezultate actualizate ale studiului CLL8. Sânge. 2016;127(2):208-215.

Furman RR, Sharman JP, Coutre SE și colab. Idelalisib și rituximab în leucemia limfocitară cronică recidivată. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007.

Lamanna N. noi molecule orale mici în tratamentul leucemiei limfocitare cronice. Cancer. 2015;121(12):1917-1926.

Lamanna N. terapia optimă de primă linie pentru leucemia limfocitară cronică netratată anterior: cazul inhibitorilor de kinază. Oncologie (Parcul Williston). 2015;29(6):443, 445.

Mato ar, Nabhan C, Barr PM și colab. Rezultatele pacienților cu LLC tratați cu terapie secvențială cu inhibitor de kinază: o experiență din lumea reală . Sânge. doi: 10.1182 / sânge-2016-05-716977.

O ‘ Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ și colab. Un studiu de fază 2 al idelalisib plus rituximab în tratamentul pacienților vârstnici na cu leucemie limfocitară cronică. Sânge. 2015;126(25):2686-2694.

Stilgenbauer s, Schnaiter A, Paschka P și colab. Mutațiile genetice și rezultatul tratamentului în leucemia limfocitară cronică: rezultate din studiul CLL8. Sânge. 2014;123(21):3247-3254.

Tam CS, O ‘ Brien S, Wierda W, și colab. Rezultatele pe termen lung ale regimului de fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab ca terapie inițială a leucemiei limfocitare cronice. Sânge. 2008;112(4):975-980.

Thompson PA, tam CS, O ‘ Brien SM, și colab. Tratamentul cu fludarabină, ciclofosfamidă și rituximab realizează supraviețuirea pe termen lung fără boală în leucemia limfocitară cronică mutantă cu IGHV. Sânge. 2016;127(3):303-309.