scrisori de Oncologie

Introducere

în SUA, cancerul ovarian este cea mai frecventă cauzăde mortalitate prin cancer ginecologic. Un total de ~22.240 de cazuri noi de cancer ovarian au fost diagnosticate în 2018 și au existat 14.070 de mortalități. În total, 90% din cancerele ovariene sunt epiteliale(1). Carcinomul cu celule clare( CCC), un tip de cancer ovarian epitelial, a fost inițial denumit mezonefroid (2) și în 1973, a fost definit oficial de Organizația Mondială a Sănătății ca un tip distinct din punct de vedere histologic de cancer ovarian (3). În plus față de CCC, există treialte tipuri majore de carcinoame ovariene epiteliale: i) Serouscarcinom (SC); ii) carcinom endometrioid (ce); și iii) mucinouscarcinom (MC) și fiecare prezintă caracteristici clinicopatologice diferite și rate generale de supraviețuire. Astfel, tipul celular histologic a fost considerat un factor prognostic important în cancerul ovar. Rapoartele anterioare au arătat că CCC reprezintă doar8-10% din toate malignitățile ovariene epiteliale din SUA (4) și majoritatea cazurilor sunt diagnosticateîn stadiu incipient (stadiul I–II) (5);cu toate acestea, ratele de supraviețuire ale CCC rămân controversate. Din câte știm, în SUA, cancerul ovarian este una dintre principalele cauze ale mortalității în rândul malignităților feminine (6). Rata mortalității pacienților cu cancer ovarian a scăzut dramatic cu 33% cu chimioterapie pe bază de platină, de la 10 la 100.000 în 1976 la 6,7 la 100.000 în 2015 (1), dar pacienții cu CCC sunt rezistenți la majoritatea medicamentelor anticanceroase (7). Prin urmare, este important să se evaluezefactorii prognostici ai CCC pentru a dezvolta strategii optime de tratament. Scopul prezentului studiu a fost de a compara caracteristicile clinicopatologice și rezultatele supraviețuirii pacienților cu CCC ovarian cu pacienții cu alte tipuri de cancer epitelial. Prognosticul pacienților cu CCC a fost mai favorabil în comparație cu pacienții cu SC și mai rău în comparație cu pacienții cu MC în stadiul I; în timp ce, în stadiul III–IV, s-au observat rezultate opuse.

pacienți și metode

pacienți

date Clinicopatologice ale femeilor diagnosticate cu CCC ovarian sau alte tipuri de cancer epitelial între 2004 și 2014au fost obținute din Baza de date de supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale(SEER) (seer.cancer.gov). persoanele care nu îndeplineau următoarele criterii de includere au fost excluse din prezentul studiu:i)cancerul ovarian ca primul și singurul diagnostic de cancer; ii) confirmarea patologică a unuia dintre cele patru tipuri de cancer epitelialovarian; și iii) datele patologice au inclus specificetimpul de supraviețuire, gradul, Comitetul mixt american pentru stadiul cancerului,stadiul tumorii-nod-metastază, etnia și antigenul cancerului 125(CA125). În total, au fost identificați 27.290 de pacienți cu CCC, SC, ce sau MCW (Fig. 1).

au fost analizate date care includ vârsta la diagnostic, etnia, starea maritală, lateralitatea, gradul, stadiul, chirurgia, radiațiile, chimioterapia,statusul CA125 și supraviețuirea. Pacienții au fost împărțiți îndouă grupuri în funcție de vârsta la diagnostic: i) <65 de ani; și II) 65 de ani. Etniile au fost clasificate în patru grupuri: i)Alb; ii) negru; iii) asiatic; și iv) altele. Codurile histologice ICD-O-3 utilizate au fost ‘celule limpezi’ (8310-8313), ‘seroase’ (8441-8442,8460-8462), ‘endometrioide’ (8380-8383) și ‘mucinoase'(8470-8482).

analiza statistică

caracteristicile Clinicopatologice au fost comparate între grupuri folosind testul Pearson pequ2. Metoda Kaplan-Meiermethod a fost utilizată pentru a calcula distribuția supraviețuirii pacientului și a fost testată cu ajutorul testului log-rank. Pentru a cuantifica efectul tratamentului, s-au aplicat diferențele dintre durata medie de supraviețuire limitată (RMST) și analizele de referință. Analiza multivariată a fostefectuată utilizând modelul Cox proportional hazards. Au fost raportate rate de risc(ore) și intervale de încredere de 95%. S-a considerat că un PD cu două fețe<0,05 indică o diferență semnificativă statistic. Analiza statistică a fost efectuată utilizând versiunea R3.4. 3 (R Foundation for Statistical Computing).

rezultate

caracteristici demografice și clinice ale populației studiate

un total de 27290 pacienți din Baza de date SEER au întrunit criteriile de eligibilitate între 2004 și 2014, incluzând 2424 pacienți cu CCC (8,9%), 3505 pacienți cu ce (12,8%), 2379 pacienți cu MC (8,7%) și 18982 pacienți cu sc (69,6%). Demografia și caracteristicile clinice sunt prezentate în tabelele I și II. S-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta la diagnostic, etnia, starea civilă, lateralitatea, gradul,stadiul, chirurgia locului primar, limfadenectomia, radiațiile,chimioterapia și statusul CA125 prin compararea celor patru tipuri de cancer ovarian epitelial. După cum se arată în tabelul I, timpul mediu de urmărire a fost de 58 de luni. Pacienții cu CCC au prezentat o vârstă mai mică la diagnostic (79,9%<65 ani), în special comparativ cu pacienții cu SC (57,1%)(P<0,001). Pacienții de etnie albă au reprezentat cei mai maripopulația de pacienți cu ce (83,7%). Proporția CCC a fostsemnificativ crescută la pacienții de etnie asiatică față de etnii albe,negre și alte etnii (19,4 față de 8,2, 5,1 și respectiv 9,8%; P<0,001). Tumorile pacienților cu CCC au fostmai probabil să fie localizate pe o parte a ovarului (84,8%), careera similar cu ce (79,7%) și MC (83,3%), în timp ce tumorile scau prezentat tendința opusă. Pacienții cu CCC și SC au prezentatîn primul rând tumori slab diferențiate de gradul III și IV (53,6 și, respectiv, 66,4%) comparativ cu pacienții cu ce (29,9%) șipacienții cu MC (12,9%). Etapele I și II au reprezentat 68,7, 74,7 și 73.4% din cazurile CCC, CE și, respectiv, MC. Cu toate acestea, ~83,2% pacienți cu SC au prezentat un stadiu avansat (stadiul III–IV). În total, 58,5% dintre pacienții cu CCC au prezentat tumori în stadiul I. Etapa 0-1 a fost găsită la 62,1% dintre pacienții cu CCC, 59,8% dintre pacienții cu ce, 69,1% dintre pacienții cu MC și 11,2% dintre pacienții cu SC(P<0,001), dar majoritatea pacienților cu SC (77,2%) s-au prezentat în stadiul T3. Dintre toți pacienții, 93,5% au avut intervenție chirurgicală primară și, în general, pacienții cu CCC au fost mai predispuși la alimfadenectomie sau biopsie a ganglionilor limfatici (74,4%). Radiația a fost rarefectuate la toți pacienții. Nivelurile crescute de CA125 au fost observate în 57,6% din CCC, 60,7% din ce, 49,5% din MC și 75,6% din cazurile de SC.

tabelul I. caracteristicile pacienților cucancer ovarian epitelial din Baza de date SEER.

tabelul II. OS și DSS de cinci ani de pacienți cu cancer epitelialovarian.

comparația ratelor de supraviețuire între CCC și alte tipuri de cancer epitelial

pacienții cu CCC, CE, MC și SC au avut în general rate de supraviețuire de 5 ani de 63,6, 76,7, 67,8 și, respectiv, 39,8% și rate de supraviețuire specifice bolii de 66,4, 80,3, 71,4 și,respectiv, 42,4%. Parcelele Kaplan-Meier au fost utilizate pentru a evalua ratele generale de supraviețuire (OS) și supraviețuirea specifică bolii (DSS) în aceste patru subtipuri histologice ale cancerului ovarian epitelial (Fig. 2). După cum ilustrează parcelele, OS și Dsswerau ambele mai mici la pacienții cu SC, sugerând că pacienții cu sc au avut cel mai sărac prognostic. În plus, pacienții cu ce au avut cel mai bun prognostic al celor patru grupuri de pacienți și nu a existat o diferență semnificativă între prognozele CCC și MC. Când este ajustatpentru etapă prin comparație în perechi (Fig. 3 și 4), rata OS a pacienților cu SC a scăzut semnificativ comparativ cu pacienții cu CCC cu stageI, în special după 60 de luni (analiza reper,HR=2,079, P=0,001) (Fig. 3A-a și a-b).Cu toate acestea, la pacienții cu tumori în stadiul III și IV (Fig. 3C și D), diferențele dintre pacienții cu SC și pacienții cu CCC au fost semnificative pe baza analizei rmst (diferența RMST a fost de 7,588 luni pentru etapa III și 15,445 luni pentru etapa IV; prezentată ca zone umbrite,P<0,001). Nu a existat nicio diferență semnificativă pentru pacienții cucancer în stadiul II (Fig. 3B).În mod similar, atunci când CCC a fost comparat cu MC, s-a identificat că prognosticul pacienților cu CCC a fost mai slab comparativ cu pacienții cu MC în stadiul I (Fig.4), cu diferențe RMST de -3,434 luni (P=0,020; Fig. 4A-a și A-b), în timp ce pacienții din stadiile III și IV au prezentat tendințe opuse: prognosticul pacienților cu CCC a fost mai favorabil comparativ cu pacienții cu MC (diferența RMST, 10,85 luni și,respectiv, 8,43 luni) (Fig. 4C și D). Ratele de OS și DSS la 5 ani sunt prezentate în tabelul II. în grupul de studiu global, ratele de OS și DSS la 5 ani la pacienți <65 ani față de cei 65 de ani de la suta au fost 57,9 față de 34,1% (SG) și,respectiv, 59,9 față de 38,2% (SG). Pacienții de etnie asiatică au avut o creștere ușoară5 ani OS și DSS rate comparativ cu pacienții de alb și negruetnicități (OS, 58,9 vs.49,0 și 38,3% și DSS, 62,1 vs.51,9 și41,5%, respectiv). Tumorile numai pe o parte indicată au fostasociate cu un prognostic mai favorabil comparativ cu cele de pebilaterale sau pereche (OS, 61,4 vs.36,2%; DSS, 64,8 vs.38,5%). Femeile cu clasele I-II, III și IV au avut rate de OS de 5 ani69, 4, 42,2 și 43, 5% și rate de DSS de 5 ani de 73, 0, 44, 9 și, respectiv, 45, 7%. Pacienții care au suferit limfadenectomie sau biopsie limfatică au avut o rată de OS de 5 ani de 61,7% și o rată de DSS de 5 ani de64,3%. Chimioterapia nu a influențat prognosticul. CA125 a servitun rol important în supraviețuirea pacienților cu cancer ovarian, iar sistemul de operare de 5 ani a fost de 43,8% la pacienții cu CA125 pozitivi față de 78,8% la pacienții cu CA125 negativi.

s-a efectuat o analiză multivariată utilizând modelele Cox proportionalhazards pentru a investiga efectele factorilor prognostici asupra ratelor SG și SGD (tabelul III). Atât pentru OS, cât și pentru DSS, diagnosticul de vârstă mai înaintată, gradul superior, stadiul avansat, lipsa intervenției chirurgicale și nivelurile mai ridicate de CA125 au fost asociate cu rezultate mai slabe(P<0,001). Comparativ cu CCC, prognosticul ce a fost mai favorabil, în timp ce nu sa constatat nicio diferență semnificativă între Mcși CCC, care a fost în concordanță cu analiza subgrupului. Prognoza SC a fost mai favorabilă în comparație cu cea a CCC în analiza multivariată, dar mai slabă în analiza subgrupului.

tabelul III. analiza multivariată a OS și Dsspredictorilor utilizând modelul de pericol proporțional Cox.

discuție

CCC este o tumoare rară a ovarului, reprezentând>5% din toate cancerele ovariene și 10% din cancerele ovariene epiteliale din țările occidentale (8). Multiplestudiile anterioare au identificat că o incidență relativ ridicată a bolii în stadiu incipient, masa pelviană mare, asocierea cuendometrioza și incidența mai mare a metastazelor ganglionilor limfatici suntcaracteristici ale CCC care diferă de alte tipuri epiteliale de cancer(4,9–11). Caracteristicile asociate cu prognosticul CCC rămân neclare din cauza numărului mic de pacienți examinați în rapoartele anterioare. Prin urmare, în studiul de față, caracteristicile clinicopatologice și prognostice ale CCC au fost investigate retrospectiv în SEERdatabase și 2.424 de cazuri de CCC au fost comparate cu 24.866 de cazuri de alte tipuri de cancer epitelial. Studiul de față a constatat că pacienții cu CCC al ovarului au avut tendința de a fi diagnosticați la o vârstă fragedă, cu o masă unilaterală, într-un stadiu incipient al bolii și la un grad ridicat de boală, iar majoritatea pacienților cu CCC au fost negativi pentru CA125 și predominant de etnie asiatică. Rezultatele actuale au fost parțial în concordanță cu anumite studii anterioare.Sugiyama și colab (12) au examinat101 pacienți cu CCC, inclusiv 48,5% în stadiul I. În plus,Chan și colab (13) au examinat1, 411 pacienți cu CCC și 56, 3% au fost în stadiul I. Într-un studiu anterior realizat de Rauh-Hain și colab (14), stadiul I și II au fost raportate la 48.4% din cei 121 de pacienți cu CCC examinați. În ceea ce privește prognosticul,pacienții cu SC au avut cel mai slab prognostic dintre toți pacienții cu cancer ovarian epitelial și nu s-au găsit rate de supraviețuire semnificativ diferite între pacienții cu CCC și MC în studiul prezent. Cu toate acestea, analiza subgrupului bazată pe etape a constatat că pacienții cu CCC au prezentat un prognostic mai favorabil comparativ cu pacienții cu SC și un prognostic mai slab comparativ cu pacienții cu MC în stadiul I, în timp ce pentru etapa III–IV, analiza a identificat rezultate opuse. Deoarece majoritatea pacienților cu CCC au fost < 65ani și au prezentat masa pelviană unilaterală în stadiu incipient, prognoza lor a fost mai favorabilă în comparație cu pacienții cu SC.Cu toate acestea, prognosticul pacienților cu CCC într-un stadiu avansat a fost mai slab comparativ cu cel al SC, care ar putea fi asociat curezistența la chimioterapia pe bază de platină (15). În plus, probabil datorită susceptibilității CCC la recurența frecventă și precoce (12), prognosticul pacienților cu CCC a fost mai slab comparativ cu cel al pacienților cu MC în stadii incipiente. Motivul pentru prognosticul slab al MC avansat a fost sugerat anterior a fi cauzat de caracteristicile agresive ale MC,chimiorezistență sau ambele (16-18).În mod similar, Chan și colab (13) au analizat 1.411 pacienți cu CCC și au arătat că DSSrate de 5 ani a pacienților cu CCC a fost mai slabă folosind analiza subgrupului stadiilor bolii. În plus, Kennedy și colab. (4) au identificat că pacienții cu CCC în stadiul I–II au avut rate de supraviețuire similare în comparație cu pacienții cu alte tipuri de cancer epitelial, în timp ce pacienții cu CCC în stadiul III–IV au prezentat o rată de supraviețuire scăzută. Mai mult, numeroase studii anterioare au demonstrat un prognostic slab pentru pacienții cu CCC avansat (4,9,14,19,20).

platina în asociere cu paclitaxel este regimul standard de chimioterapie pentru tratamentul cancerului epitelialovarian (21). Cu toate acestea, în studiul de față, cancerul ovarian epitelial nu părea să beneficieze de chimioterapie, cu o rată de OS de 5 ani de 45,7% (cu chimioterapie) față de 57,5% (fără chimioterapie/necunoscut) și o rată de 5 ani de 48,1% (cu chimioterapie) față de 62,3% (fără chimioterapie/necunoscut). În mod similar, studiul realizat de Trimbos și colab(22) a identificat că nu a existat niciun beneficiu pentru chimioterapia adjuvantă în cancerul ovarian în stadiu incipient.În plus, un alt studiu anterior a observat că adjuvantchimioterapia nu a avut niciun impact asupra supraviețuirii pacientului în cohorta de pacienți cu cancer ovarian epitelial (23). În studiul de față, pacienții cu CCC care au suferit chimioterapie au avut o rată ușor mai mare de 5 ani de OS și SDSS comparativ cu pacienții cu MC și SC. Cu toate acestea, aseries de rapoarte au identificat că CCC are un răspuns slab la terapia pe bază de platină în comparație cu alte tipuri de cancer epitelial(12,24). Una dintre limitările studiului prezent este că variabila chimioterapică furnizată de SEER este limitată la două categorii: ‘da’ și ‘nu/necunoscut’, deci regimul specific de chimioterapie este necunoscut, ceea ce ar fi putut influența rezultatele prezente.

utilizarea radioterapiei a fost mai puțin frecventă și numai 1,4% dintre pacienți au fost supuși radioterapiei în studiul de față.Studiile anterioare au arătat că pacienții după operație ar putea beneficia de radioterapia întregului abdomen ca terapie adjuvantă (25,26).Cu toate acestea, în timp, utilizarea radioterapiei a scăzut datoritădezvoltarea unor regimuri eficiente de chimioterapie. Patel etal (27) a observat acest lucrupersoanele cu stadiul I–III CCC, MC și CE care au fost tratate cu radioterapie adjuvantă au avut rate mai mici de 5 ani DSS și OSÎN comparație cu cei care nu au primit radioterapie, dar numai3% din cazuri au fost tratate cu radioterapie adjuvantă,indicând faptul că rezultatele au fost neconcludente.

studiile anterioare au arătat că CA125 poate fi un factor prognostic semnificativ al cancerului ovarian epitelial(28,29). În studiul de față, rata pacienților cu CCC care au fost negativi pentru CA125 a fost crescută comparativ cu pacienții cu SC (19,4 vs.5,2%, respectiv), iar ratele de OS și DSS la 5 ani ale pacienților cu CCC care au fost negativi pentru CA125 au fost crescute comparativ cu pacienții cu SC (SG, 82,1 vs. 67,6%; SGD, 84,6 vs. 70,2%).

în concluzie, studiul de față a sugerat că pacienții cu CCC al ovarului au avut tendința de a fi diagnosticați la o vârstă fragedă, cu o masă unilaterală, într-un stadiu incipient al bolii și la un grad ridicat de boală, iar majoritatea pacienților cu CCC au fost negativi pentru CA125 și în principal de etnie asiatică. În general,pacienții cu SC au avut cel mai slab prognostic dintre toți pacienții cu cancer ovarian epitelial și nu au fost găsite diferențe semnificative de supraviețuireau fost găsite între pacienții cu CCC mc. Cu toate acestea, după ajustarepentru scenă, rezultatele au fost diferite. Pentru pacienții cu OS și SDSS, vârsta mai înaintată la diagnostic, gradul superior,stadiul mai avansat, lipsa intervenției chirurgicale și nivelurile mai mari de CA125 au fost asociate cu rezultate slabe. Limitările suplimentare ale prezentului studiu au fost următoarele: i) cantitatea de informații referitoare la caracteristicile clinicopatologice ale cancerului ovarian epitelial poate fi insuficientă; și ii) spre deosebire de studiile prospective,cazurile extrase din Baza de date a SEER nu au fost revizuite de un singur patolog și au fost probabil predispuse la clasificări greșite.Prin urmare, trebuie efectuate studii clinice randomizate pentru a determina factorii prognostici ai CCC și pentru a identifica tratamente eficiente pentru a îmbunătăți ratele de supraviețuire ale pacienților cu cancer ovarian.

mulțumiri

nu se aplică.

finanțare

nu a fost primită nicio finanțare.

disponibilitatea datelor și materialelor

seturile de date analizate în cadrul studiului curent sunt disponibile în depozitul extern de supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale (http://seer.cancer.gov).

contribuțiile autorilor

HL, HQ și XD au conceput studiul de față și au revizuit critic manuscrisul. YX, JJ și RD au efectuat colectarea de date și au analizat datele. HL a scris manuscrisul. Allauthors a citit și a aprobat manuscrisul final.

aprobare etică și consimțământ la participare

nu se aplică.

consimțământul pacientului pentru publicare

nu se aplică.

interese concurente

autorii declară că nu au interese concurente.