Utilitatea nivelurilor de colestanol în diagnosticul și urmărirea pacienților cu xantomatoză cerebrotendinoasă / neurological Oqua (ediția în limba engleză)

Introducere

Xantomatoza Cerebrotendinoasă (CTX, OMIM # 213700) este o boală autosomală recesivă produsă de un deficit al enzimei mitocondriale sterol 27-hidroxilază (CYP27A1)1 descris de van Bogaert și colab.2 în 1937.

din punct de vedere clinic, pacienții cu CTX prezintă de obicei antecedente de diaree cronică încă din copilărie.3 în a treia decadă a vieții, au cataractă bilaterală și xantoame tendinoase. Ulterior, apar simptome neurologice și acestea pot fi extrem de variate: ataxie, parapareză, tulburări cognitive, tulburări psihiatrice, boala Parkinson,4 polineuropatie,5,6 epilepsie și altele.1,3-5 deși xantoamele tendinoase apar în numele acestei boli, ele sunt frecvent absente, deci acest lucru nu exclude în niciun caz diagnosticul.7

defectul metabolic primar al CTX constă într-o modificare a sintezei acizilor biliari din colesterol, datorită mutațiilor genei CY27A1, care codifică enzima mitocondrială sterol 27-hidroxilază.1,8,9 o deficiență a CYP27A1 conduce în special la o reducere a sintezei acidului chenodeoxicolic (CDCA) și la o creștere a produselor intermediare, cum ar fi 7-hidroxi-4-cholesten-3-onă și produsul său de oxidare, colestanol. Colestanolul este, de asemenea, produs direct din oxidarea colesterolului și se acumulează în toate țesuturile, în special în creier, plămâni, lentila cristalină și tendoanele pacienților cu CTX, deci este utilizat ca marker biochimic pentru această entitate.3 nivelurile scăzute de colestanol sunt prezente în majoritatea țesuturilor mamiferelor, iar absorbția sa, împreună cu cea a fitosterolilor, este extrem de scăzută la om.

cu toate acestea, un nivel crescut de colestanol în plasmă poate fi găsit în ciroza biliară primară și în cazurile de colestază10,11 ca o consecință a modificării homeostaziei colesterolului. Pe de altă parte, nivelurile de colesterol din plasmă și profilul lipoproteinelor la pacienții cu CTX sunt de obicei normale sau sub intervalul (profilul lipoproteinelor este de obicei “anti-aterogen”).3

imagistica prin rezonanță magnetică craniană (RMN) prezintă de obicei hiperintensitate la nivelul nucleelor dentate și al tracturilor piramidale.12 unii autori au descris utilitatea potențială a testelor funcționale, cum ar fi DATSCAN, pentru a evalua impactul acestei boli asupra sistemului nervos central.13

tratamentul cu CDCA, care inhibă sinteza anormală a acidului biliar, este eficient pentru corectarea modificărilor biochimice14 și, potrivit unor autori, încetinește progresia bolii.3 Acest tratament este de obicei asociat cu inhibitori ai hidroximetilglutaril-coenzimei A (HMG-CoA) reductazei.3

deși nivelurile de colestanol au fost utilizate în diagnosticul acestei boli de mai mulți ani, posibila lor valoare prognostică și utilitatea pentru monitorizarea evoluției bolii nu au fost studiate foarte mult. Prezentăm aici o analiză retrospectivă a pacienților spanioli cu CTX pentru a evalua utilitatea nivelurilor de colestanol în această boală.

pacienți și metode

un total de 26 de pacienți cu CTX (din 19 familii) au fost examinați; cu toții au avut un diagnostic molecular confirmat la Fundația publică Galiciană pentru Medicină genomică din Santiago de Compostela și la Spitalul RAM și Cajal din Madrid între 1995 și 2008.

principalele lor detalii demografice (sex, origine familială, data nașterii, vârsta la debutul simptomelor, vârsta la diagnostic, vârsta la deces) au fost înregistrate, împreună cu informații clinice (cataractă, xantoame, diaree, piramidalism, ataxie, boala Parkinson, întârziere psihomotorie, tulburări cognitive, modificări psihiatrice, polineuropatie, epilepsie), teste complementare (CT cranian, RMN cranian, RMN spinal, studiu genetic, studiu neurofiziologic), precum și tratamentul primit și progresul acestora. Prin scala extinsă de stare a dizabilității (EDSS) de Kurtzke15 estimată la diagnostic, a fost posibil să se evalueze gradul de dizabilitate la acești pacienți. Deoarece acest studiu a fost realizat de neurologi și simptomele sistemice, cum ar fi diareea, sunt afectate de părtinirea memoriei, vârsta de debut a fost stabilită la data la care au fost raportate primele simptome neurologice. La pacienții care au început cu simptome în copilărie (de exemplu, cu întârziere la școală) și nu și-au putut aminti o vârstă exactă, li s-a atribuit vârsta de 12 ani ca vârstă de debut.

din cei 26 de pacienți diagnosticați, doar 14 cazuri (5 bărbați și 9 femei) au fost selectate pentru studiul de față; aceștia au fost cei din cele 12 familii în care s-a făcut o determinare a nivelurilor de colestanol la diagnostic. Dintre aceste 12 familii, patru proveneau din zona Galiciană, patru din Castilla da le Centictn, două din Andaluzia, una pentru Extremadura și una din Castilla La Mancha. În doar 5 cazuri (36%) a fost identificată existența consangvinității.

determinările colestanolului au fost efectuate în cea mai mare parte la Institutul Clinic de Biochimie de la “Spitalul Cl. Colestanolul, împreună cu ceilalți steroli plasmatici, a fost izolat în urma hidrolizei alcaline și extracției cu solvent organic, apoi analizat folosind cromatografia gazoasă capilară într-un cromatograf Agilent 7890 echipat cu un detector de flacără, cum ar fi derivatul trimetilsilil (bstfa 1%/TMCS în piridina Sigma). Coloana utilizată a fost un DB1701 (s&W). Epi-coprostanol (Sigma) a fost utilizat ca standard intern. Valorile de referință pentru colestanol (de la 2 la 12,6 mmmol/L) corespund persoanelor cu vârsta cuprinsă între 1 și 60 de ani care nu sunt afectate de nicio modificare a metabolismului colesterolului, nivelurile cuprinse între 36 și 102 mmmol/L fiind diagnostice pentru CTX. În plus, majoritatea pacienților au făcut analize pentru colesterolul total, fracțiunile de colesterol și trigliceridele.

datorită dimensiunii mici a eșantionului, testul Mann–Whitney U a fost utilizat pentru a compara nivelurile de colestanol între diferitele grupuri clinice. Folosind corelația lui Spearman, nivelurile de colestanol au fost comparate pe baza diferitelor variabile cantitative. Semnificația statistică a fost luată în considerare pentru p

0,05, folosind întotdeauna semnificația bilaterală. Programul SPSS (versiunea 15.0 Pentru Windows) (SPSS Inc) a fost utilizat pentru analiza statisticărezultatele

Tabelul 1 prezintă detalii ale principalelor date demografice, clinice, genetice și biochimice ale pacienților incluși în această serie, împreună cu tratamentul și progresia acestora.

la cei 14 pacienți cu CTX, vârsta medie de debut a simptomelor neurologice a fost de 20 de ani (variază între 7 și 50). Vârsta medie la diagnostic a fost de 39 de ani (Interval: 14-54), astfel încât întârzierea medie între debutul simptomelor și diagnosticul lor a fost de 19 ani. Patru pacienți au murit în perioada dintre diagnosticul lor și efectuarea acestui studiu.

simptomele indexului cel mai frecvent întâlnite au fost întârzierea la școală (43%), modificări ale mersului (29%) și convulsii epileptice (21%). Ataxia (100%), piramidalismul (93%) și cataracta (93%) au fost cele mai frecvente simptome (Tabelul 2). Doar 50% dintre pacienți au avut xantomi. Valoarea medie a EDSS calculată la diagnostic a fost de 5,1 (interval: 3,5-9), reprezentând invaliditate severă.

cele două variante de secvențiere considerate mutații patogene în fiecare caz au fost identificate în cele 12 familii. Cea mai frecventă mutație a fost p.R395C, care a fost găsită în până la 25% din alele (5 familii).

valorile medii ale colestanolului constatate au fost de 106 mmol/L (interval: 56-238) (Fig. 1). O relație negativă semnificativă (r=-0,64; p 0.013) a fost găsit între perioada în care oamenii au suferit de boală și nivelurile lor de colestanol, cu alte cuvinte nivelurile de colestanol au fost mai mici cu cât boala a fost prezentă mai mult timp (Fig. 2). Pe de altă parte, nu s-a găsit nicio relație semnificativă între colestanolul plasmatic și vârsta la debut, la diagnostic sau la deces. Niveluri mai ridicate de colestanol (116 MMC/L, DS 65) au fost găsite la femei decât la bărbați (87 MMC/L, DS 28), deși dimensiunea mică a eșantionului a însemnat că această diferență nu a atins semnificație statistică. Pe de altă parte, este de remarcat faptul că nivelurile de colestanol găsite în grupul de pacienți care au decedat până la momentul studiului (63 xqxmol/L; interval: 56-82) au fost semnificativ mai mici decât cele obținute în rândul celor încă în viață în același timp (123 xqxmol/L; interval: 63-238) (p 0,01 XQX) (Fig. 3A).

Figura 1.

nivelurile de Colestanol la diagnostic.

(0.08 MB).

Figura 2.

relația dintre durata bolii și nivelurile de colestanol.

(0.09 MB).

Figura 3.

A: nivelurile de Colestanol la diagnostic la grupul de pacienți decedați și la pacienții vii. B: nivelurile de Colestanol la diagnostic în grupurile de pacienți cu și fără xantomi.

(0.1 MB).

niveluri mai ridicate de colestanol (147 CMT/L; SD 60) au fost găsite în rândul celor 6 pacienți care au prezentat xantoame tendinoase, comparativ cu 74 CMT/L (SD 23) decât în rândul celor 8 pacienți care nu au prezentat (Fig. 3B) (p=0,01). Doar un pacient din cei 14 nu a avut cataractă, iar nivelurile sale de colestanol au fost de 57 de centimoli/l, în timp ce media celorlalți 11 care au avut cataractă a fost de 109 centimoli/L (SE 56), deși nu a atins semnificație statistică.

în ceea ce privește simptomele neurologice, a fost posibilă corelarea nivelurilor de colestanol cu prezența polineuropatiei. Dintre cei 3 pacienți fără neuropatie, nivelurile constatate au fost de 66 mm/L (DS 16), în timp ce cei 9 pacienți cu neuropatie au avut niveluri de 118 mm/L (DS 58) (p=0,052). În două cazuri, revizuirea istoricului cazului nu a fost suficientă pentru a confirma sau a exclude prezența polineuropatiei. Deși această diferență nu a atins o semnificație statistică, prezența polineuropatiei poate fi văzută ca o tendință în cazurile cu niveluri serice mai mari de colestanol. Nu s-au găsit diferențe în niveluri pe baza tipurilor de neuropatie găsite în electroneurogramă. Nu a fost găsită nicio relație semnificativă statistic între nivelurile de colestanol și gradul de dizabilitate măsurat prin EDSS la momentul diagnosticului (p=0,3).

nici nu s-a constatat vreo relație semnificativă statistic între nivelurile de colestanol și constatările radiologice (atât în scanarea CT craniană, cât și în RMN cranian, precum și în RMN spinal), utilizând potențiale evocate și electroencefalograma.

în ceea ce privește profilul lipidic, acest lucru a fost normal în majoritatea cazurilor. La un singur pacient, nivelurile de trigliceride au fost puțin ridicate (175 mg/dL; Nu.: 40–160mg / dL), nivelurile medii ale trigliceridelor fiind de 92mg/dl. Colesterolul Total și colesterolul LDL s-au dovedit a fi normale în toate cazurile, cu mijloace de 174 mg/dL (nr.: 120-220mg / dL) și 92.6 mg/dL (nr.: 60-190mg / dL), respectiv. Un pacient a prezentat niveluri scăzute de colesterol HDL (24 mg/dL; Nu.: 30–100mg/dL), cu niveluri medii de colesterol HDL de 59mg/dl. Nu s-a găsit nicio corelație între nivelurile de colestanol și nivelurile de colesterol, fracțiunile și trigliceridele acestuia.

dintre acești 14 pacienți, unul (7,1%) a primit doar vitamina E (diagnostic foarte târziu; a murit la scurt timp după ce a fost diagnosticat), doi (14,3%) au primit doar CDCA, 8 (57,17%) asocierea CDCA și o statină, în timp ce trei (21.4%) au primit asocierea CDCA, o statină și vitamina E. toți pacienții aflați sub tratament cu CDCA au primit doza standard (750 mg), cu excepția unui pacient care a primit 500 mg (pacient 11-1) și altul care a primit 1000 mg (pacient 9-1).

la 8 dintre pacienți (57%), cel puțin o altă determinare a nivelurilor de colestanol a fost făcută după începerea tratamentului pentru a monitoriza progresia acestora, cu o reducere semnificativă observată în toate cazurile și chiar o revenire la nivelurile normale la trei dintre ei (37, 5%). Reducerea medie observată a fost de 91 mmci/L (interval: 29-193) pe o perioadă medie de 34 de luni (interval: 7-94) (Fig. 4). În ciuda reducerii semnificative a nivelurilor de colestanol la cei 8 pacienți monitorizați, doar unul dintre aceștia (12,5%) s-a stabilizat din punct de vedere clinic.

Figura 4.

variații ale nivelurilor de colestanol după introducerea tratamentului cu CDCA.

(0.11 MB).

la nivel global, în ciuda tratamentului, doar 4 din cei 14 pacienți din serie (28,6%) s-au stabilizat. În plus, 4 pacienți (28,6%) au decedat în perioada dintre diagnostic și începutul studiului retrospectiv prezent, cu o vârstă medie la deces de 51 de ani (Interval: 47-56).

discuție

scopul prezentului studiu a fost de a analiza posibila relație între concentrațiile plasmatice ale colestanolului și o serie de parametri clinici și prognoze în CTX. În acest scop, am efectuat o investigație retrospectivă prin revizuirea istoricului cazurilor a 14 pacienți spanioli cu diagnostic genetic și biochimic al bolii.

profilele lipidice au fost normale la majoritatea pacienților. Acest lucru coincide cu ceea ce a fost publicat anterior în literatura medicală, sugerând că nivelurile de colesterol și fracțiunile sale sunt de obicei normale sau puțin scăzute la pacienții cu CTX.3,16

valoarea medie a colestanolului constatată a fost de 106 mmol/L, astfel încât nivelurile la toți pacienții cu CTX studiați au fost crescute (între 5 și 20 de ori valoarea superioară a normalității). Valorile crescute ale colestanolului nu sunt exclusive pentru CTX și pot fi observate, de exemplu, în afecțiunile hepatice, fitosterolemia, hipotiroidismul și hiperlipoproteinemia familială de tip II.11,17 creșteri Moderate au fost, de asemenea, găsite la purtătorii heterozigoți asimptomatici, deși niciodată la fel de scăzute ca nivelurile minime detectate la pacienții cu CTX.18,19

niveluri mai ridicate de colestanol au fost găsite la acei pacienți cu xantoame, cataractă și polineuropatie. Aceste constatări sugerează acumularea de colestanol la nivelul tendoanelor, lentilelor cristaline și sistemului nervos periferic legate de niveluri mai ridicate de colestanol în circulație; adică acumularea de colestanol în țesuturi ar fi favorizată la pacienții cu niveluri foarte ridicate.

este surprinzător faptul că nu s-a observat nicio relație semnificativă între nivelurile de colestanol și gradul de dizabilitate măsurat pe scala EDSS la momentul diagnosticului. Deși se consideră frecvent că nivelurile mai ridicate de colestanol sunt legate de un prognostic funcțional mai rău, rezultatele din seria noastră nu susțin această interpretare. Cu toate acestea, scara utilizată prezintă limitări majore, deoarece pune un accent excesiv pe simptomele motorii față de restul simptomelor non-motorii și, prin urmare, subestimează complexitatea bolii.

unii autori au utilizat monitorizarea nivelurilor de colestanol pentru urmărirea terapeutică a pacienților.20 la cei 8 pacienți din seria noastră la care s-a efectuat cel puțin o determinare suplimentară după începerea terapiei, reducerea a fost semnificativă, nivelurile revenind chiar la normal la trei dintre ei. Prin urmare, este surprinzător faptul că, în ciuda faptului că prezintă niveluri foarte ridicate, este posibil să se obțină o reducere semnificativă cu aceeași doză de CDCA (doza standard a fost de 750 mg). Creșterea dozelor CDCA în cazurile în care nivelurile nu revin la normal este un punct discutabil: îmbunătățirea biochimică nu s-a corelat cu o ameliorare simptomatică, deoarece un singur pacient a reușit să se stabilizeze din punct de vedere clinic. Acest pacient a fost diagnosticat la vârsta de 14 ani și are în prezent 22 de ani, astfel încât principalul factor determinant al stabilizării ar fi putut fi instituția timpurie a tratamentului.

niveluri semnificativ mai scăzute de colestanol au fost găsite în grupul de pacienți care au murit în comparație cu cei încă în viață. Având în vedere că pacienții care au murit sunt cei care au fost diagnosticați cu cea mai mare întârziere; acest lucru ar putea indica faptul că, în stadiile avansate ale bolii, există probabil o scădere a nivelului de colestanol. Acest lucru este de acord cu corelația negativă găsită între timpul de la debutul bolii și concentrațiile plasmatice: pacienții cu antecedente mai lungi de boală au prezentat niveluri mai scăzute de colestanol.

o altă explicație posibilă ar putea fi că pacienții cei mai grav afectați sunt cei cu cantități mai mari de colestanol depus în diferitele țesuturi (cristalin, tendoane, creier) și de aceea au niveluri mai scăzute de colestanol care circulă în sângele lor. Datele noastre arată, de asemenea, o corelație slabă între nivelurile plasmatice de colestanol și prognosticul funcțional. Motivul pentru care colestanolul este depus selectiv în anumite țesuturi (în țesutul nervos, de exemplu, și mai precis în nucleele dentate) și de ce unii pacienți sunt mai susceptibili la această acumulare de țesut, cauza leziunilor cerebrale ireversibile (pierderea neuronală, acumularea de cristale lipidice) descrisă în mai multe studii bazate pe autopsie12,21,22 este încă necunoscută.

ca urmare, este necesară prudență atunci când se interpretează semnificația concentrațiilor plasmatice de colestanol la pacienții cu CTX. Nivelurile ridicate sunt foarte utile pentru stabilirea diagnosticului, dar nu au valoare prognostică (adică nivelurile mai ridicate nu sunt neapărat legate de o situație funcțională mai gravă) și nu permit monitorizarea eficacității clinice a tratamentului (normalizarea nivelurilor nu este întotdeauna însoțită de stabilizarea clinică). Pe de altă parte, acestea pot fi utile pentru ajustarea dozei de CDCA, precum și pentru verificarea conformității terapeutice.

evaluarea rezultatelor noastre prezintă mai multe limitări. În primul rând, există o dispersie considerabilă a datelor, deoarece nivelurile de colestanol ale fiecărui pacient au fost determinate în momentul diagnosticului, corespunzând în fiecare caz unui moment diferit în cursul natural al bolii și la vârste diferite. În al doilea rând, nu cunoaștem curba cursului natural al acestor niveluri pe tot parcursul bolii. Deși descoperirile noastre sugerează o creștere inițială în ceea ce privește începutul simptomelor și, ulterior, o scădere treptată pe măsură ce boala se dezvoltă, designul transversal al studiului nu permite confirmarea acestei ipoteze. În cele din urmă, dimensiunea mică a eșantionului (datorită prevalenței scăzute a bolii) constrânge analiza statistică a datelor. Astfel, sunt necesare studii prospective suplimentare, cu serii mai extinse și urmărire detaliată, pentru a documenta mai precis valoarea clinică a nivelurilor de colestanol pentru prognosticul și monitorizarea pacienților cu CTX.

Conflict de interese

autorii nu au niciun conflict de interese de declarat.