American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine
små barn går ofta igenom en fas när de sent på kvällen är rädda av “monsteret i garderoben.”Den olyckliga föräldern måste komma in i rummet, tända lamporna och visa att det inte finns något i garderoben för att bevisa att det inte finns någon anledning att vara rädd. En av mina nattliga rädslor är cytomegalovirus (CMV) i lungorna hos patienter med AIDS. Denna rädsla uppstår vanligtvis när jag sitter på intensivvården och tittar på en AIDS-patient som dör av andningsfel. Vi har gjort allt vi kan, inklusive bronkoskopi och sköljning. Trots behandling för Pneumocystis carinii och andra infektioner som har identifierats misslyckas patienten fortfarande. Studenten frågar, ” Ska vi inte behandla CMV som odlas från BAL?”Jag försöker belysa situationen genom att diskutera de studier som utförts av oss själva och andra. I dessa studier hittades en hög förekomst av CMV i Bal-proverna av AIDS-patienter, men CMV-lunginflammation hos dessa AIDS-patienter var sällsynt (1, 2). När patienten dör och obduktionen visar svår CMV-lunginflammation, frågar patologen samma fråga, “Ska du inte behandla CMV som odlas från BAL?”Svaret på den frågan ligger i en annan fråga,” Vad är det prediktiva värdet av CMV i BAL för signifikant CMV-pneumonit?”
exponering för cytomegalovirus är vanligt. De flesta människor blir smittade med det när de är 40. Den primära infektionen i den friska värden är unremarkable, ibland associerad med en mononukleosliknande sjukdom (3). När värden blir immunsupprimerad orsakar viruset alla möjliga problem, vilket beror på orsaken till immunsuppressionen och den väg genom vilken värden smittas.
fasta organtransplantationspatienter uppvisar symtom på CMV-infektion cirka 6 veckor efter transplantation. Viremi och akut organsjukdom som pneumonit och gastrit ses i detta skede. Prognosen för transplantationspatienten som återaktiverar latent virus kommer att vara bättre än för den olyckliga patienten som smittas från ett donatororgan med CMV. Benmärgstransplantationsmottagaren har högsta risk från CMV-infektion. Dödligheten av obehandlad CMV-pneumonit i den gruppen är mer än 80% (4, 5).
i transplantationspopulationen har bronkoalveolär sköljning (BAL) visat sig vara en framgångsrik metod för att diagnostisera CMV-lunginflammation (3). Olika tekniker har använts, inklusive rutinmässig viral kultur, cytopatologisk undersökning och fläckar för CMV-antigen, inklusive skalflasktekniker, som förbättrar tidig upptäckt av CMV-antigen. Dessa metoder har visat sig vara användbara för att upptäcka låga infektionsnivåer hos patienter och verkar hjälpa till att identifiera patienter för tidig behandling. Även asymptomatiska benmärgstransplantationspatienter kan ha CMV återhämtat sig från BAL-vätskan. Dessa patienter med CMV-utsläpp löper risk för efterföljande utveckling av pneumonit (6). Således är CMV i transplantationspatientens BAL ett allvarligt problem, som vanligtvis kräver behandling.
hos HIV-infekterade patienter har BAL också varit användbart för att upptäcka CMV. Emellertid är betydelsen av CMV identifierad i bronkoskopiprovet oklart. Över hälften av BAL-prover från HIV-patienter med lungsymtom kommer att innehålla CMV, men dessa patienter har inte en allvarligare klinisk presentation, hypoxemi eller 3-wk-dödlighet än de patienter med andra former av lunginflammation (1, 2). I maj 1997-frågan framkom en detaljerad rapport om BAL – kulturresultat från utvalda patienter som studerades vid National Institutes of Health (NIH) (7). I denna studie har författarna analyserat tre grupper av patienter: den asymptomatiska HIV-infekterade patienten, patienter med CMV-retinit men inga lungsymtom och patienter med lungsymtom som genomgår diagnostisk bronkoskopi. De upptäckte CMV i över hälften av BAL-proverna från patienter utan lungsymtom. De hittade emellertid inga bevis på CMV-pneumonit varken kliniskt eller patologiskt. Av patienterna som genomgick diagnostisk bronkoskopi för lungsymtom hade 72% CMV, med endast två patienter som hade några patologiska bevis på CMV-pneumonit och en patient med kliniska symtom som överensstämmer med pneumonit. En av de två patienterna med cytopatiska förändringar för CMV dog inom 3 mo efter proceduren. En obduktion bekräftade att dödsorsaken var CMV-pneumonit.
betydelsen av cytopatiska förändringar i lungvävnaden rapporterades tidigare för 36 AIDS-patienter med cytopatologiska bevis på CMV-pneumonit som jämfördes med 38 AIDS-patienter med endast positiv CMV-kultur och 40 patienter utan bevis på CMV (8). Det fanns inga skillnader mellan de tre grupperna när det gäller initial presentation eller 3-wk-dödlighet. Men under de kommande 6 mo hade de med CMV-positiv cytologi en signifikant högre dödlighet än den CMV-negativa gruppen. Tyvärr var denna ökade risk för dödlighet inte begränsad till patienter med cytopatiska förändringar. En liknande ökning av dödligheten för CMV-kulturpositiva, cytologi-negativa patienter hittades också. I den aktuella studien av Mann och kollegor (7) rapporterar författarna en övergripande låg 3-mo-dödlighet för sina patienter, inklusive de patienter i vilka CMV odlades från BAL-vätskan. Genom att studera en grupp med en total låg dödlighet kan den relativt lilla provstorleken som studerats av Mann och kollegor inte ha upptäckt en ökad dödlighet på grund av CMV-infektion. CMV kan inte heller påverka dödligheten hos patienter med mild till måttlig lunginflammation. För de 46 patienterna med lungsymtom och isolerade CMV dog endast en under 3-mo-uppföljning. Detta är påfallande bättre än > 25% dödlighet som finns av andra som behandlar AIDS-patienter med lunginflammation (8-10). Andra större infektioner som ses hos dessa patienter inkluderar P. carinii och djupa svampinfektioner. Även om saminfektion med både P. carinii och CMV verkar göra patienten sjukare, var detta inte fallet när dödligheten från lunginflammation hos HIV-infekterade patienter studerades (8, 10).
CMV är en markör för immunsuppression. Flera grupper har visat att ju lägre CD4-antal, desto högre prevalens av CMV (11). I andra studier hade patienterna med CMV-histopatologiska förändringar det lägsta CD4-antalet (7, 8). En annan lungmarkör för immunsuppression har varit Mycobacterium avium complex (MAC), som endast har återhämtats från lungan hos patienter med mycket låga CD4-perifera blodtal (11). I AIDS orsakar MAC sällan signifikant lungsjukdom (12).
CMV är dock inte bara en passiv resenär i lungan. CMV-lunginflammation har visat sig vara en viktig dödsorsak hos AIDS-patienter. I en obduktionsstudie utförd vid NIH identifierades CMV i lungvävnad från 44 av 75 patienter som dör av AIDS, och i 21 fall ansågs CMV-pneumonit vara en signifikant dödsorsak (12). I en annan studie som analyserade AIDS-relaterade dödsfall hittades CMV-pneumonit i 44% av fallen och 4 av 25 studerade patienter hade “florid” CMV-pneumonit med liten antemortem misstanke för denna infektion (13). Med tanke på upptäckten att patienter som dör av AIDS ofta dör med CMV-lunginflammation, kämpar kliniker ofta för att identifiera vem som ska behandlas för CMV-pneumonit. Ett tillvägagångssätt är att reservera behandling för de patienter med patologiska bevis på CMV-infektion i lungan. Detta kan vara antingen CMV-inklusionskroppar som ses i parenkymal vävnad eller cytopatologisk undersökning av lungceller. Ett mer aggressivt val skulle vara att behandla patienten så snart några bevis på CMV-infektion i lungan identifieras, såsom en positiv BAL-kultur. Självklart skulle detta tillvägagångssätt leda till att ett stort antal patienter behandlas onödigt. I det vanliga tillvägagångssättet behandlas alla andra identifierade infektioner, och om patienten fortsätter att förvärras behandlas CMV.
tyvärr är det svårt att rensa lungan från CMV-infektionen. Mann och kollegor (7) rapporterar sex patienter på foscarnet för CMV-retinit vid bronkoskopi som fortfarande hade positiva BAL-kulturer. Hos benmärgstransplanterade patienter var behandlingen av CMV-lunginflammation med ganciklovir enbart associerad med en < 20% överlevnad (4, 5). Tillsatsen av immunoglobulin (4) eller cytomegalovirusspecifikt immunoglobulin (5) förbättrade överlevnadsgraden till > 50%. En studie av anti-CMV-terapi för att behandla CMV-pneumonit kan kräva både antiviral terapi plus immunoglobulin. Detta är en dyr behandling och bör reserveras för patienter i vilka en hög misstanke om CMV-pneumonit är närvarande.
värdens svar på infektion definierar symtomen. Med CMV kan det inflammatoriska svaret som monteras av patienter vara lika viktigt som själva infektionen. I en analys av nio fall av CMV-pneumonit vid en institution hade de allvarligaste fallen de högsta CD4-perifera blodtalen (14). Den kliniska betydelsen av denna värdinfektionsinteraktion har noterats i andra AIDS–relaterade infektioner, till exempel P. carinii lunginflammation.
hur kan vi identifiera vem som ska behandlas för CMV-lunginflammation? På grundval av studier av Mann och andra (1, 2, 7) verkar det som om asymptomatiska patienter med CMV i deras BAL inte behöver behandling. Om vi behandlar för CMV kommer de flesta patienterna att behandlas onödigt, och det finns inga bevis för att behandling av CMV-pneumonit i detta skede av HIV kommer att lyckas. Hos patienten som har andningssjukdom bör man leta efter något annat än CMV att behandla eftersom CMV sällan är orsaken till sjukdomen, och det finns inget sätt att definitivt avgöra när CMV är orsaken till andningssjukdom. Nya tekniker, såsom kvantitativ polymeraskedjereaktion, kan ge en bättre uppskattning av viral börda och har föreslagits för att bestämma vem som har pneumonit (15). Kanske kan kofaktorer som perifert blod CD4-tal, samexisterande lunginfektioner och lungens inflammatoriska svar vara viktigt. En fråga som återstår är dock vad man ska göra om patienten med försämrad andningsbesvär efter behandling av andra infektioner som har CMV i sitt BAL-prov. Ska man behandla det eller inte behandla det? För att lösa detta “monster i garderoben” måste forskningens ljus riktas mot både specifik diagnos och effektiv terapi.
