artikel

Josivan Gomes Lima1*, Marcel katt ~ ~ POS = TRUNC Ferreira dos Santos1, Julliane Tamara Arauclujo de Melo Campos2

1departamento de medicina CL ~ ~ POS = TRUNC, disciplina de endocrinologia och metabologia. Sjukhus universitet Auguirio Onofre Lopes, Universidade Federal do Rio Grande Do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasilien

2fakulteten för hälsovetenskap vid Trairi, Federal University of Rio Grande Do North (UFRN), Natal, RN, Brasilien

Abstrakt

medfödd generaliserad Lipodystrofi (CGL) är en sällsynt och svår autosomal recessiv sjukdom. Patienterna är defekta vid lagring av kroppsfett och följaktligen deponerar de fett i ektopiska vävnader, främst lever, och kan utveckla cirros. Insulinresistens är ett typiskt fynd som orsakar diabetes som kräver höga dagliga doser insulin. I delstaten Rio Grande do Norte, Brasilien, har vi en av de största kohorterna av patienter med CGL. I denna artikel granskar vi patofysiologi, klinisk bild och behandling av denna sjukdom.

introduktion

typ 2-diabetes är ett världshälsoproblem och beror vanligtvis på överdriven vikt och ökat visceralt fett som orsakar perifer insulinresistens och en oförmåga hos bukspottkörteln att frigöra insulin för att kompensera denna resistens. Andra mindre vanliga typer av diabetes uppstår på grund av specifika genetiska mutationer, som medfödd generaliserad Lipodystrofi (CGL), även känd som Berardinelli-Seip medfödd Lipodystrofi (BSCL). CGL är en autosomal recessiv sjukdom som klassificeras i fyra typer, baserat på genmutation. De förändrade generna spelar viktiga funktioner för adipocytbildning, lipidproduktion och korrekt lagring inuti adipocyten. Mutationerna minskar fettvävnad med åtföljande avsättning av fett i ektopiska ställen, vilket orsakar fettlever, förändrad kolhydratmetabolism, svår insulinresistens med hyperinsulinemi och akromegaloida egenskaper och dyslipidemi1-3. CGL-syndromet har cirka 500 fall rapporterade i världen. I Brasilien, i delstaten Rio Grande do Norte (RN), har vi diagnostiserat, behandlat och följt 54 fall under de senaste 20 åren4, 5. I en beskrivande studie med sekundära data uppskattade vi totalt 103 patienter i RN6. Detta indikerar en mycket högre prevalens än den som rapporterats i litteraturen (1: 1 miljon) 7.

triacylglycerolbildning och lagring i lipiddroppar

biosyntesen av triglycerider och fosfolipider (Figur 1a) börjar med glycerol-3-fosfatacyltransferas (GPAT) som acylerar glycerol-3-fosfatet i position 1 och bildar 1-Acylglycerol-3-fosfat (lysofosfatidinsyra). Det följs av ett annat acyleringssteg vid position två av enzymet AGPAT (1-Acylglycerol-3-fosfatacyltransferas), med ursprung i 1,2-Diacylglycerol-3-fosfat (fosfatidinsyra). Det är ett viktigt mellansteg i biosyntesvägen för både triglycerider och fosfoglycerider. Det finns 11 isoformer av AGPAT-enzymer, kodade av olika gener4. AGPAT1 och AGPAT2 är de mest omfattande studerade. AGPAT1 är närvarande vid höga nivåer i testikel, bukspottkörtel och i mindre utsträckning i fettvävnad och andra vävnader som hjärta, placenta, hjärna, lunga, medan AGPAT2 är rikligt i fettvävnad. I följande steg härstammar det cytosoliska enzymet fosfatidinsyrafosfatas (PAP eller lipin) 1,2-diacylglycerol och 1,2-diacylglycerolacyltransferas (DGAT) bildar triacylglycerol4. Fosfatidinsyra och diacylglycerol kan också härröra från andra fosfolipider såsom kardiolipin, fosfatidylinositol och fosfatidylkolin.

Figur 1. Schema för triglyceridsyntes enligt CGL-typer. (A) Normal syntes och lagring av triacylglycerol (tagg) i adipocyten. (B) Mutation av AGPAT2 minskar TAGGPRODUKTIONEN (vissa syntetiseras fortfarande under stimulering av andra AGPATs). (C) Mutation av seipin gen minskning TAG syntes och lipid droppe (LD) bildning och fusion. (D) Caveolin-1 och Cavin-1 krävs för bildning och stabilisering av caveolae. Mutation i CAV1 (typ 3) eller CAVIN1 (typ 4) kan orsaka förlust av caveolae i membranet. NC, nucleus. Endoplasmatisk retikulum. Mc, mitokondrier. * Lipin är ett cytosoliskt enzym förankrat av seipin i ER.

dessa reaktioner förekommer i adipocyternas endoplasmatiska retikulum (ER), där en progressiv ackumulering av triglycerider orsakar bildandet av små lipiddroppar (LD)8. Produkten av genen BSCL2 är ett transmembranprotein som kallas seipin som orsakar fusion av liten LD, med ursprung i stor LD. Seipin finns i ER och koncentreras vid korsningen med framväxande LD, vilket underlättar lipidtrafiken mellan ER och LD och införlivandet av triglycerider i LD9. Seipin kan också fungera som ett ER-ankare till det cytosoliska enzymet lipin 1. Förutom att det är nödvändigt för lipiddroppfusion, storlek och morfologi är seipin också viktigt för adipogenes (via interaktion med lipin 1) och cellulär triglycerid lipolysis10, 11. Brist på seipin hindrar differentieringen av pre-adipocyter till adipocyter och påverkar den slutliga mognad9, vilket framgår av studier i mesenkymala stamceller med bscl2 utslagen 12. Icke-fettvävnader uttrycker också seipin, och andra funktioner ska bestämmas.

i adipocyterna står caveolae, som är specialiserade 50-100nm membraninvaginationer, för 20% av plasmamembranområdet, vilket gör adipocyterna till cellerna med den högsta densiteten av caveolae13. Bildandet av lipiddroppar behöver ett membranprotein (Caveolin – huvudkomponenten i caveolae-membran) och ett cytoplasmiskt protein (Cavin-1)14. Generna CAV1, CAV2 och CAV3 kodar för tre former av caveolin med liknande strukturer (Caveolin-1, Caveolin-2 respektive Caveolin-3). Caveolin – 1 och Caveolin-2 är närvarande i adipocyter, fibroblast och endotelceller, och Caveolin-3 är endast närvarande i skelett-och hjärtmuskel13, 15. Caveolin – 1 är den viktigaste och mest studerade. Det uttrycks i två olika isoformer (1a och 1b). Caveolin – 1 translokerar från plasmamembranet till lipiddroppen, vilket är nödvändigt för lipidhandel och metabolism16. Lipiddroppar lagrar triglycerider efter utfodring och dessa molekyler hydrolyseras till fettsyra och frigörs under fasta; denna mekanism kan regleras av Caveolin-116. Caveolin-1-brist ökar också känsligheten för celldöd genom autofagi17.

genen CAVIN1 kodar för ett cytoplasmatiskt protein som kallas caveolae associated protein 1 (Cavin-1)14, 16, som är obligatoriskt för bildning och stabilisering av caveolae. Cavin – 1 uttrycks i adipocyter, muskelceller och andra celler, och är också viktigt vid överföring av caveolae-ursprungssignaler14, 18. Knockout av CAV1-genen orsakar brist på caveolae i icke-muskelceller, medan knockout av CAVIN1 orsakar frånvaro av caveolae i alla vävnader, inklusive muskler14. Bristen på caveolae kan påverka reglering av lipolys, fettsyraflöde, triglyceridsyntes och signalerna från andra vägar.

typer av CGL

baserat på detekterbara genetiska förändringar beskrivs fyra typer. Typ 1 och 2 är ansvariga för över 95% av fallen, och typ 2 har en mer allvarligt påverkad fenotyp. Endast ett fall av typ 3 och cirka 30 fall av typ 4 har rapporterats4.

Figur 2. Händer hos patienter med CGL typ 1 och 2. (A) och (B) främre och bakre vyer av händer hos typ 1-patienter. Tydligen normala händer, eftersom det fortfarande finns mekanisk fettvävnad. (C) och (D) främre och bakre vyer av händer hos typ 2-patienter. Svårighetsgraden av sjukdomen är större, och bristen på fett är uppenbar och lätt märkbar.

CGL typ 1. 1999, Garg et al. beskrivna patienters mutation på kromosom 9q34, och tre år senare Agarwal et al. visade AGPAT2 som enzymet påverkas av denna mutation2, 19. På grund av mutation av denna AGPAT2 sker ingen eller minimal produktion av triacylglycerol genom stimulans av andra isoformer. Fenotypen av AGPAT2 knockout-möss liknar den hos människor med CGL-typ, vilket bekräftar rollen för detta enzym i patofysiologin20, 21.

CGL typ 2. Magre et al. var de första som identifierade mutationen i seipin-genen (kromosom 11q13)3. Mutationer (mestadels nonsens) av seipingenen (BSCL2) producerar ett stympat protein och kan påverka lipidmetabolismen genom olika mekanismer: a) minskning av seipinstabilitet; b) minskning av förmågan att binda lipin 1; och c) misslyckande att oligomerisera och lokalisera sig uteslutande till er-membranet11. Vissa celler kan fortfarande generera triacylglycerol och små lipiddroppar, men stora lipiddroppar saknas på grund av förlust av fusionsförmågan hos dessa små lipiddroppar. Det finns också ett misslyckande i uttrycket av adipogena faktorer, såsom peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma (PPARG), såväl som adiponektin och adipocytfettsyrabindande protein (FABP4)11, 16. Seipinbrist försämrar adipogenes, ökar lipolys och förhindrar triglyceridackumulering i adipocyter.

CGL typ 3. Denna typ beskrevs nyligen hos en patient som trots att den hade CGL-fenotyp inte hade mutationer i generna AGPAT2 eller BSCL222. Möss med en mutation i Cav1 är resistenta mot dietinducerad fetma och har insulinresistens, hypertriglyceridemi, minskad adiponektin, minskad fettmassa och små adipocyter16. Efter att ha valt kandidatgener baserat på studier på möss, Kim et al. bekräftade närvaron av en nonsensmutation i caveolin-1-genen (CAV1), på kromosom 7q3122.

CGL typ 4. I detta är en sällsynt typ den drabbade genen är CAVIN1, som kodar för proteinet Cavin-1. Hos människor har det rapporterats hos patienter med generaliserad medfödd lipodystrofi och muskeldystrofi15, 23.

nyligen har mutationer i PCYT1A-och PPARG-generna också beskrivits som orsakar lipodystrofi24, 25.

kliniska egenskaper

CGL-patienter presenterar vanligtvis akromegaloid facies, acanthosis nigricans, phebomegali, hepatomegali och muskulär hypertrofi5, 26, 27. Flera författare citerar navelbråck som ett kliniskt resultat av syndromet26. Vi utvärderade frekvensen av det i vår serie patienter, och ingen av dem presenterade denna förändring28. Faktum är att frånvaron av periumbilical fettvävnad orsakar utskjutning av navelärret, och detta kan felaktigt diagnostiseras som ett bråck28, 29.

när adipocyter inte kan lagra fett på ett adekvat sätt ackumuleras det i andra vävnader som lever och muskler, vilket orsakar allvarlig insulinresistens. Ben densitometri (DXA)kan visa normal eller hög benmineraldensitet30 och minskat totalt kroppsfett (vanligtvis lägre än 6%) 27. Som en följd av lågt kroppsfett är serumadiponektin och leptin också låga27. Eftersom leptin är viktigt för att kontrollera hunger, har dessa patienter vanligtvis hyperfagi, vilket är uppenbart sedan barndomen. Adiponectin spelar en viktig roll som insulinsensibilisator, och dess brist förvärrar insulinresistensen. Trots detta är initialt glukos och glykerat hemoglobin normalt på bekostnad av mycket höga insulinnivåer. Diabetes börjar vanligtvis vid puberteten; i vår serie var medelåldern för början 15,8 7,1 år 27. Initialt kontrolleras de med orala läkemedel och behöver höga doser insulin om några år27. Arteriell hypertoni förekommer hos en tredjedel av patienterna27.

det finns några specifika kliniska egenskaper hos varje CGL-typ. Patienter med typ 1 uppvisar fortfarande mekaniskt fettfett, särskilt i palmer, sulor, orbitala, peri-artikulära regioner31. Däremot visar typ 2-patienter en frånvaro av metaboliska och mekaniska fettvävnader. Seipin uttrycks starkt i hjärnan och cerebellum och är också involverad i reglering av neurala funktioner. Mer än hälften av typ 2-patienter har viss kognitiv nedsättning1, 8. Typ 3 och 4 har bevarande av mekaniskt och benmärgsfett, och typ 4 har muskelsvaghet associerad med högt serumkreatinkinas och spinal instabilitet15.

det finns också könsspecifika kliniska egenskaper. Polycystiska äggstockar och amenorrhea är vanliga32. Menstruationscykler återgår vanligtvis till normala med användning av metreleptin, troligen på grund av förbättring av insulinkänsligheten och återställande av LH-pulsatilitet32. Typ 2 män kan ha teratozoospermi på grund av bristen på seipin i bakterieceller33.

hypertriglyceridemi uppstår sedan de första åren av livet och kan orsaka akut pankreatit. HDL är vanligtvis lägre än 30 mg/dL. Förhöjningar av leverenzymer är också ett tidigt fynd och kommer från fettavsättningen i levern. Progressiva minskningar av blodplättar i serum tyder på försämring av leversjukdomen och sannolik cirros34.

eftersom Cavin-1 finns i muskelcellerna har patienter med typ 4 mild muskelsvaghet och förhöjt kreatinkinas15.

livslängden, främst i typ 2, minskas avsevärt, med döden som inte sällan inträffar före 30 års ålder (personlig erfarenhet baserad på 20 patienter som dog under de senaste 19 åren). Dödsorsakerna är relaterade till diabetes (njursvikt, plötslig död), lever (cirros, matsmältningsblödning) eller infektioner.

diagnos och behandling

CGL-diagnosen är baserad på kliniska data: akromegaloid-funktioner, acanthosis nigricans, minskning av totalt kroppsfett, muskelhypertrofi och utskjutning av navelärret. Laboratoriedata kan också visa diabetes med svår insulinresistens och hypertriglyceridemi. Avbildningstester kan hjälpa till att identifiera ektopiska fettavlagringar främst i levern och bukspottkörteln (leverstatos med hepatomegali och bukspottkörtelstatos). DXA kan bekräfta låg kroppsfett och hög bendensitet30.

behandlingen av CGL består av strikt kontroll av kosten med minskningen av intaget av fett, främst triglycerider och livsmedel med högt glykemiskt index för att förebygga och kontrollera komorbiditeter29. Den ideala kosten är dock ett utmanande mål att uppnå på grund av den ökade aptiten och den allvarliga begränsningen som förespråkas. Fysisk aktivitet bör också uppmuntras för att förbättra kontrollen av komorbiditeter, utom hos patienter med kontraindikationer som svår kardiomyopati29.

när det gäller läkemedelsbehandling kan dessa patienter behandlas med de vanliga medicinerna för diabetes, hypertoni och dyslipidemi riktlinjer. Det första valet för behandling av diabetes och insulinresistens är metformin, men vanligtvis räcker det inte. Till skillnad från behandling av partiell Lipodystrofi bör tiazolidindioner användas med försiktighet29. Andra orala antidiabetika används, men de studerades inte specifikt hos CGL-patienter. Det finns data från djur som tyder på att användning av SGLT2-hämmare (dapagliflozin) kan ha fördelar som förhindrar kardiomyopati35; studier behövs för att bekräfta detta hos människor. När sjukdomen fortskrider och svår insulinresistens uppstår behövs höga dagliga doser insulin. Bristen på subkutan fettvävnad är ett problem vid administrering av höga doser insulin. Mer koncentrerat insulin (U-300 eller U500) kan krävas36. Dessa patienter uppvisar svår dyslipidemi, främst på grund av ökningen av triglycerider och låg HDL, och därför är användningen av fibrat ibland nödvändig för att förhindra akut pankreatit. På grund av den höga kardiovaskulära risken hos dessa patienter bör dessutom intervention med statin övervägas och målen för LDL eller icke-HDL bör vara strikta29.

dagliga injektioner av metreleptin orsakar en signifikant minskning av aptiten och ger fördelar genom att sänka glykemi, triglyceridemi och leverenzymer. Det är anmärkningsvärt, särskilt hos barn, minskningen av bukomkretsen, troligen på grund av en minskning av hepatomegali.

slutsats

CGL är en sällsynt och svår sjukdom som kan uppstå med diabetes (vanligtvis kräver höga doser insulin) och tidig död. Patientens fenotyp är ganska karakteristisk och kräver dock kunskap om syndromet av vårdpersonal för att göra en tidig diagnos. Metreleptin verkar vara den enda medicinen för tillfället som kan modifiera sjukdomens naturhistoria.

intressekonflikt: ingen.

1. Nolis T. utforska patofysiologin bakom de vanligaste genetiska och förvärvade lipodystrofierna. Journal of human genetics. 2014 januari; 59 (1): 16-23.
2. Agarwal AK, Arioglu E, De Almeida S, et al. AGPAT2 muteras vid medfödd generaliserad lipodystrofi kopplad till kromosom 9q34. Nat Genet. 2002 maj; 31 (1): 21-3.
3. Magre J, Delepine M, Khallouf E, et al. Identifiering av genen förändrad i Berardinelli-Seip medfödd lipodystrofi på kromosom 11q13. NaturGenetik. 2001 Augusti; 28 (4): 365-70.
4. Patni N, Garg A. Medfödda generaliserade lipodystrofier-nya insikter i metabolisk dysfunktion. Nature recensioner endokrinologi. 2015 September; 11 (9): 522-34.
5. Garg A. förvärvade och ärvda lipodystrofier. New England journal of medicine. 2004 Mar 18; 350 (12): 1220-34.
6. de Azevedo Medeiros LB, Candido Dantas VK, Craveiro Sarmento AS, et al. Hög förekomst av Berardinelli-Seip medfödd Lipodystrofi i Rio Grande do Norte State, nordöstra Brasilien. Diabetol Metab Syndr. 2017; 9: 80.
7. Chiquette E, Oral EA, Garg A, et al. Uppskatta förekomsten av generaliserad och partiell Lipodystrofi: fynd och utmaningar. Diabetes, metaboliskt syndrom och fetma: mål och terapi. 2017: 375-83.
8. Wee K, Yang W, Sugii S, et al. Mot en mekanistisk förståelse av lipodystrofi och seipinfunktioner. Bioscience rapporter. 2014; 34(5).
9. Dollet L, Magre J, Cariou B, et al. Funktion av seipin: nya insikter från Bscl2 / seipin knockout musmodeller. Biochimie. 2014 januari; 96: 166-72.
10. Sim MF, Dennis RJ, Aubry EM, et al. Det humana lipodystrofiproteinet seipin är en er-membranadapter för adipogen pa-fosfataslipin 1. Molekylär metabolism. 2012; 2(1): 38-46.
11. Sim MF, Talukder MM, Dennis RJ, et al. Analys av naturligt förekommande mutationer i humant lipodystrofiprotein seipin avslöjar flera potentiella patogena mekanismer. Diabetologia. 2013 November; 56 (11): 2498-506.
12. Payne VA, Grimsey N, Tuthill A, et al. Den mänskliga lipodystrofigenen BSCL2 / seipin kan vara väsentlig för normal adipocytdifferentiering. Diabetes. 2008 augusti; 57 (8): 2055-60.
13. Cohen AW, Hnasko R, Schubert W, et al. Roll caveolae och caveolins i hälsa och sjukdom. Fysiologiska recensioner. 2004 oktober; 84 (4): 1341-79.
14. Pilch PF, Liu L. Fettgrottor: caveolae, lipidhandel och lipidmetabolism i adipocyter. Trender inom endokrinologi och metabolism: TEM. 2011 augusti; 22 (8): 318-24.
15. Hayashi YK, Matsuda C, Ogawa M, et al. Humana ptrf-mutationer orsakar sekundär brist på caveoliner vilket resulterar i muskeldystrofi med generaliserad lipodystrofi. J Clin Investera. 2009 September; 119 (9): 2623-33.
16. Parton RG, del Pozo MA. Caveolae som plasmamembransensorer, skydd och arrangörer. Nature recensioner Molekylär cellbiologi. 2013 Februari; 14 (2): 98-112.
17. Le Lay S, Briand N, Blouin CM, et al. Den lipoatrofiska caveolin-1-bristande musmodellen avslöjar autofagi i mogna adipocyter. Autofagi. 2010 augusti; 6 (6): 754-63.
18. Liu L, brun D, McKee M, et al. Radering av Cavin / PTRF orsakar global förlust av caveolae, dyslipidemi och glukosintolerans. Cellmetabolism. 2008 oktober; 8 (4): 310-7.
19. Garg A, Wilson R, Barnes R, et al. En gen för medfödd generaliserad lipodystrofi kartlägger till mänsklig kromosom 9q34. Journal of clinical endocrinology och metabolism. 1999 September; 84 (9): 3390-4.
20. Vogel P, Läs R, Hansen G, et al. Patologi av medfödd generaliserad lipodystrofi hos Agpat2 – / – möss. Veterinär patologi. 2011 maj; 48 (3): 642-54.
21. Cortes VA, Curtis de, Sukumaran S, et al. Molekylära mekanismer för leversteatos och insulinresistens i den AGPAT2-bristfälliga musmodellen av medfödd generaliserad lipodystrofi. Cellmetabolism. 2009 februari; 9 (2): 165-76.
22. Kim CA, Delepine M, Boutet E, et al. Förening av en homozygot nonsens caveolin-1-mutation med Berardinelli-Seip medfödd lipodystrofi. J Clin Endocrinol Metab. 2008 April; 93 (4): 1129-34.
23. Rajab A, Straub V, McCann LJ, et al. Fatal hjärtarytmi och långt QT-syndrom i en ny form av medfödd generaliserad lipodystrofi med muskelkrusning (CGL4) på grund av ptrf-CAVINMUTATIONER. PLoS genetics. 2010 Mar 12; 6 (3): e1000874.
24. Payne F, Lim K, Girousse A, et al. Mutationer som stör Kennedy-fosfatidylkolinvägen hos människor med medfödd lipodystrofi och fet leversjukdom. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Juni 17; 111 (24): 8901-6.
25. Dyment DA, Gibson WT, Huang L, et al. Bialleliska mutationer vid PPARG orsakar en medfödd, generaliserad lipodystrofi som liknar Berardinelli-Seip-syndromet. Eur J Med Genet. 2014 September; 57 (9): 524-6.
26. Garg A. klinisk granskning#: Lipodystrophies: genetiska och förvärvade kroppsfettstörningar. Journal of clinical endocrinology och metabolism. 2011 november; 96 (11): 3313-25.
27. Lima JG, Nobrega LH, de Lima NN, et al. Kliniska och laboratoriedata från en stor serie patienter med medfödd generaliserad lipodystrofi. Diabetol Metab Syndr. 2016; 8: 23.
28. Lima GJ, Lima NN, Oliveira CF, et al. Navelbråck hos patienter med Berardinelliseip-syndrom: är det verkligen bråck. J Clin Mol Endocrinol. 2015; 1(1): 3.
29. brun RJ, Araujo-Vilar D, Cheung PT, et al. Diagnos och hantering av Lipodystrofisyndrom: en riktlinje för flera samhällen. J Clin Endocrinol Metab. 2016 December; 101 (12): 4500-11.
30. Lima JG, Nobrega LH, Lima NN, et al. Bentätheten hos patienter med Berardinelli-Seip medfödd Lipodystrofi är högre på trabekulära ställen och hos patienter med typ 2. J Clin Densitom. 2016 November 25.
31. Simha V, Garg A. fenotypisk heterogenitet i kroppsfettfördelning hos patienter med medfödd generaliserad lipodystrofi orsakad av mutationer i AGPAT2-eller seipingenerna. J Clin Endocrinol Metab. 2003 November; 88 (11): 5433-7.
32. Musso C, Cochran E, Javor E, et al. Den långsiktiga effekten av rekombinant metionyl human leptinbehandling på hyperandrogenism och menstruationsfunktion hos kvinnlig och hypofysfunktion hos manliga och kvinnliga hypoleptinemiska lipodystrofa patienter. Ämnesomsättning. 2005 februari; 54 (2): 255-63.
33. Jiang M, Gao M, Wu C, et al. Brist på testikel seipin orsakar teratozoospermi syndrom hos män. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Maj 13; 111 (19): 7054-9.
34. Mitchell O, Feldman DM, Diakow M, et al. Patofysiologin för trombocytopeni vid kronisk leversjukdom. Hepat Med. 2016; 8: 39-50.
35. Joubert M, Jagu B, Montaigne D, et al. The Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Dapagliflozin Prevents Cardiomyopathy in a Diabetic Lipodystrophic Mouse Model. Diabetes. 2017 Apr; 66(4): 1030-40.
36. Lima JG, Lima NN, Lima RLM, et al. Glargine U300 Insulin as a Better Option than Degludec U100 to Treat a Congenital Generalized Lipodystrophy Patient. Clin Diabetes Res. 2017; 1(1).