Clozapin och agranulocytos i Spanien: har vi en säkrare befolkning? En 5-årig hematologisk uppföljning / Revista de Psiquiatr Portuga y Salud Mental (engelsk utgåva)

Inledning

Klozapin, en andra generationens antipsykotika, är den behandling som valts för patienter med eldfast schizofreni, eftersom det har visat sig vara effektivare än andra befintliga antipsykotika, både typiska och atypiska.1-7 upptäcktes 1958, det var den första atypiska antipsykotiska, effektiv vid behandling av positiva och negativa schizofrena symtom,8,9 som förutom sin gynnsamma profil avseende extrapyramidala biverkningar genererade stora förväntningar i den vetenskapliga och kliniska världen vid den tiden. Utvecklingen och kommersialiseringen avbröts emellertid 1975 på grund av information om patienter som utvecklade agranulocytos i Finland under behandlingen med klozapin.8,10,11

under senare år genomfördes studier med blodövervakning som visade kliniskt gynnsamma resultat.7,12 användningen av clozapin godkändes av Food and Drug Administration (FDA) 1990 som en exklusiv behandling för patienter med resistent schizofreni, som också skulle bli föremål för strikt blodövervakning. Sedan dess återinfördes clozapin gradvis 1993 under strikta villkor som lagts fram av hälsoministeriet, som försäkrade sin kontrollerade användning genom att begränsa dess ansökningar och genomdriva en strikt kontroll av differentiella vita blodkroppar innan behandlingen påbörjas, varje vecka under de första 18 veckorna och varje månad efter det (Fig. 1 och 2).

Figur 1.

antal vita blodkroppar under de första 18 veckorna (n=231).

(0.12 MB).

Figur 2.

18-veckors räkning (n=231).

(0.28 MB).

förekomsten av agranulocytos och neutropeni visar markerade variationer, beroende på provstorleken och platsen där studien slutfördes.13 i uppföljningskohorterna med större provstorlek observerades en incidens på cirka 1% respektive 3% för agranulocytos respektive neutropeni.14-16 av agranulocytosfallen uppträdde 95% inom de första 6 månaderna av behandlingen, med risken ännu större under de första 3 månaderna.16 den exakta mekanismen genom vilken klozapin inducerar agranulocytos är inte helt klar. Det finns bevis för att det innebär en immunmedierad reaktion17 och att vissa faktorer som etnicitet och ålder hos de studerade populationerna kan ingripa.14-16, 18-21 vi insåg hur viktigt detta läkemedel är för behandling av resistenta patienter och hur lite data om risken för agranulocytos finns i vår befolkning. Följaktligen förberedde vi i ett försök att utvärdera risken för att utveckla bloddyskrasier denna potentiella 5-åriga uppföljning av en kohort av patienter som genomgår behandling i Klozapinkliniken (Tabell 1 och 2).

metoder och material

studien involverar en kohort av patienter som behandlas i Clozapine Clinic of poliklinisk vård vid Neuroscience Institute på sjukhuset Cl Exceptionico i Barcelona. Patienterna uppfyllde kriterierna som definierats av ICD-10 för diagnos av schizofreni, schizoaffektiv sjukdom eller bipolär sjukdom med psykotiska symtom. De började behandling med klozapin på grund av deras resistens mot tidigare antipsykotisk behandling. Denna resistens definieras av persistensen av psykotiska symtom trots på varandra följande behandling med terapeutiska doser av 2 antipsykotika, administrerade inom 6 månader från varandra; eller också genom intolerans mot behandling med andra antipsykotika på grund av allvarliga negativa eller obehandlade neurologiska reaktioner (extrapyramidala symtom eller tardiv dyskinesi).

för dessa patienter utfördes ett antal vita blodkroppar och absolut neutrofilantal enligt gällande regler varje vecka under de första 18 veckorna av behandlingen och därefter varje månad.

plasmakoncentrationerna av klozapin och norklozapin bestämdes genom högpresterande vätskekromatografi i en undergrupp på 112 patienter. Vi inkluderade alla patienter som gick med i studien efter att tekniken var tillgänglig i vårt laboratorium i denna undergrupp.

med hänvisning till blodbedömningarna betraktade vi som kriterier för inkludering att fallen hade haft minst 4 månaders uppföljning i vårt centrum och inte mindre än 24 månaders uppföljning för dessa fall från ett annat centrum. Patienterna som började klozapinbehandling innan de regler som dikterar uppföljningsförfarandet trädde i kraft inkluderades också.22

för syftet med denna studie är definitionerna som används för leukopeni, neutropeni och agranulocytos de internationellt accepterade. Leukopeni definierades av ett antal vita blodkroppar på mindre än 3 kg 109/L och neutropeni var ett neutrofilantal mellan 0,5 kg 109/L och 1,5 kg 109/L. agranulocytos definierades som ett granulocytantal på mindre än 0,5 kg 109/L. På samma sätt var definitionerna av neutrofili och leukocytos ett neutrofilantal på mindre än 7, 5 kg 109/L respektive ett antal vita blodkroppar mindre än 11, 5 kg 109/l. I denna studie definierades tidskriteriet som 3 på varandra följande onormala räkningar under den veckovisa uppföljningen och 2 under den månatliga uppföljningen.

för analys av skillnaderna i neutrofila och vita blodkroppsvärden i de utförda bestämningarna, från den initiala åtgärden till följande åtgärder, användes variansanalys för upprepade åtgärder. För att bestämma de punkter där signifikanta skillnader inträffade beräknades kontraster som var a priori inom ämnen och jämförde varje bestämning med den ursprungliga.

resultat

provet bestod av 271 patienter, varav 63,5% var män. Medelåldern var 32,3 år (standardavvikelse 10,5), med ett intervall som gick från 18,2 till 78,7 år. Doserna som administrerades av clozapin under uppföljningen var mellan 25 och 600 mg/dag. Den administrerade medeldosen var 227,6 mg/dag (SD 118,7) och medianen var 200 mg / dag.

plasmakoncentrationerna av klozapin och norklozapin övervakades i en undergrupp på 112 patienter från kohorten, bestående av 38 kvinnor med en genomsnittlig dos på 207, 6 mg/dag och 74 män med en genomsnittlig dos på 256 mg/dag. Plasmakoncentrationerna av klozapin och norklozapin var 239, 1 ng/ml respektive 138, 2 ng/ml för kvinnor och 274, 7 ng/ml respektive 166, 3 ng/ml för män.

av de totalt 231 fall som slutförde de första 18 veckorna av uppföljningen observerades 3 fall av leukopeni (1, 3%), 7 fall av neutropeni (3, 0%) och inga fall av agranulocytos.

den kraftiga ökningen av antalet neutrofila och vita blodkroppar under de första veckorna väckte uppmärksamhet. Denna ökning nådde sin maximala punkt mellan den andra och tredje veckan, med en signifikant skillnad mellan dessa räkningar och basräkningen. Efter denna punkt började räkningen minska gradvis tills skillnaden blev signifikant under de senaste 4 veckorna för neutrofilerna och under de senaste 10 veckorna för de vita blodkropparna.

under de kommande 2 åren av uppföljningen behöll denna skillnad betydelse (P

0.005 enligt Pillais spår), även om räkningarna tenderade att stabiliseras. Ett nytt fall av leukopeni och neutropeni observerades av det totala provet (n=120).

vi hade en fullständig månatlig uppföljning av hematologiska räkningar under 5 år för 69 patienter. Under dessa år observerades inga nya fall av leukopeni eller neutropeni och kurvan för räkningen tenderade att jämna ut mot gränserna.

av de 2 nämnda fallen bestämde vi oss för att avbryta behandlingen hos 1 av dem i ett försök att hålla neutrofilantalet lågt och i det andra på grund av uppkomsten av enkla epileptiska anfall.

diskussion

i kohorten av patienter behandlade med klozapin observerades en neutropeniprevalens på 3%, koncentrerad under de första månaderna av uppföljningen, vilket överensstämmer med data publicerade av andra författare.23 ingen patient uppvisade agranulocytos.

majoriteten av patienterna i provet hade en diagnos av resistent psykos eller hade uppvisat signifikanta biverkningar associerade med användning av andra antipsykotiska behandlingar.

uppskattningar av resistent schizofreni prevalens varierar beroende på dess definition, men det uppskattas att mellan en femtedel och en tredjedel av patienterna med schizofreni har ett suboptimalt svar på antipsykotisk behandling. Detta motiverar uppmärksamhet genom att, trots nuvarande vetenskapliga bevis för fördelarna med clozapin över andra antipsykotika vid schizofreni behandling, fortsätter detta läkemedel att vara underutnyttjat.24 i USA nådde andelen klozapinrecept jämfört med andra antipsykotika inte 3, 5% under perioden 2008-2009.25 i ett italienskt prov var den observerade procentandelen 1, 5%.26

receptet på klozapin verkar vara begränsat av dess negativa effekter som dregling, yrsel, förstoppning och andra symtom som potentiellt kan öka sjukligheten och dödligheten bland patienter, såsom metaboliskt syndrom, agranulocytos, myokardit, kardiomyopati och en minskning av anfallströskeln. Dessutom, i en nyligen publicerad studie av Tiihonen et al.27 (där en 10-årig uppföljning utfördes för en finsk kohort på 66 881 patienter med schizofreni-diagnos) drog författarna slutsatsen att patienterna som behandlades med clozapin hade den lägsta risken för för tidig död jämfört med patienterna som tog andra antipsykotika och de patienter som inte tog några antipsykotika regelbundet. Denna skyddande effekt kan delvis medieras av minskningen av självmordsrisken.28 författarna föreslog att begränsningarna för användningen av clozapin “kan ha orsakat tusentals för tidiga dödsfall.”

det faktum att majoriteten av patienterna under klozapinbehandling är resistenta eller tidigare har haft signifikanta biverkningar mot andra antipsykotika gör beslutet att avbryta klozapinbehandling svårt. Många läkare överväger att återuppta klozapin hos patienter med neutropeni i anamnesen trots risken att det kan innebära.29,30

Klozapin kan relateras till neutropeni både direkt (som vi tidigare undersökt) och indirekt. Exempel på sistnämnda inkluderar godartad etnisk neutropeni, biverkningar av andra läkemedel som administreras samtidigt eller genom interaktion med klozapin och medicinsk komorbiditet.29 metoder som beskrivs för hantering av neutropeni hos dessa patienter inkluderar samtidig administrering av litium, administrering av granulopoiesstimulerande faktorer och hantering av samtidigt läkemedel rationellt. Även om dessa behandlingar ger en säkerhetsmarginal, har de använts i endast ett begränsat antal fall och bevisnivån är fortfarande svag.29,31,32

protokollen i samband med användning av klozapin är extremt kostsamma för patienten och för sjukvården. Nuvarande tillgängliga bevis på effektiviteten och säkerheten för detta läkemedel och resultaten av denna studie gör det lämpligt att börja granska och diskutera protokollen för användning av klozapin och uppföljning. Med tanke på den större risken koncentrerad under de första 6 månaderna av behandlingen och risken för agranulocytos efter det första året–vilket är lika med andra läkemedel som inte specificerar övervakning–skulle vi vara för att upprätthålla en veckovis uppföljning under de första 18 veckorna, en månatlig uppföljning under resten av det första året och en uppföljning varannan månad efter det. Denna förändring kan innebära en lägre kostnad för patienten och för hälso-och sjukvården och kan också förbättra efterlevnaden av uppföljning och behandling.

etiskt ansvarskydd av människor och djur

författarna förklarar att de förfaranden som följts var i enlighet med reglerna för ansvarig klinisk forskningsetisk utskott och i enlighet med World Medical Association och Helsingforsdeklarationen.

sekretess för data

författarna förklarar att de har följt protokollen från sitt arbetscenter för publicering av patientdata och att alla patienter som ingår i studien har fått tillräcklig information och har gett sitt informerade samtycke skriftligen för att delta i den studien.

rätt till integritet och informerat samtycke

författarna måste ha fått informerat samtycke från de patienter och/eller ämnen som nämns i artikeln. Författaren för korrespondens måste vara i besittning av detta dokument.

intressekonflikt

Dr. Bernardo har erhållit medel för forskning och/eller har agerat konsult och / eller talare i aktiviteter som anordnats av följande företag: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher och Rovi.

Dr.Pons har agerat som konsult och/eller talare för följande företag: Janssen-Cilag och Johnson & Johnson.