nebuliserad kolistin vid behandling av lunginflammation på grund av multidrugsresistent Acinetobacter baumannii och Pseudomonas aeruginosa

Abstrakt

tjugo patienter med multidrugsresistent (MDR) Acinetobacter baumannii och Pseudomonas aeruginosa lunginflammation behandlades med nebuliserad polymyxin e (kolistin). Den totala kliniska och mikrobiologiska responsfrekvensen var 57,1% respektive 85,7%. Nebuliserad kolistin kan vara rimligt effektiv och säker för behandling av MDR-lunginflammation. Dess roll i terapi motiverar ytterligare undersökning i jämförande studier.

under det senaste decenniet har multidrugsresistenta (MDR) gramnegativa bakterier blivit fokus för ökad uppmärksamhet, särskilt med avseende på patienter på intensivvårdsavdelningar . Virulensen hos dessa MDR-patogener begränsar allvarligt livskraftiga terapeutiska alternativ. Polymyxin E (kolistin) användes först på 1960-talet till början av 1980-talet. Användningen föll emellertid i favör på grund av upplevd läkemedelsrelaterad nefrotoxicitet och neurotoxicitet. Det har visat utmärkt in vitro-aktivitet mot många arter av aeroba gramnegativa baciller, inklusive MDR-patogener. Verkningsmekanismen för polymyxinerna är inte särskilt tydlig. De är katjoniska tvättmedel och tros interagera med fosfolipiderna i bakteriella cellmembran, vilket leder till ökad cellväggpermeabilitet och celldöd . Användningen av nebuliserad kolistin har begränsats främst till patienter med cystisk fibros . För närvarande är lite känt om den kliniska nyttan av nebuliserad kolistin i den allmänna patientpopulationen. Vi rapporterar vår erfarenhet av 21 patienter som fick nebuliserad kolistin för behandling av nosokomial lunginflammation på grund av MDR-patogener.

metoder. Vi förformade en retrospektiv granskning av fallregister över patienter på vårt sjukhus (Singapore General Hospital, Singapore) som hade nosokomial lunginflammation och behandlades med nebuliserad kolistin. Patienterna identifierades genom korshänvisning av apotekets och mikrobiologilaboratoriets databaser. Lunginflammation diagnostiserades på grundval av en radiografisk upptäckt av ett nytt och progressivt lunginfiltrat och minst 2 av följande kliniska kriterier: en temperatur på >38 kg c, leukocytos (definierad som ett leukocytantal på >10 000 celler/kg) eller leukopeni (definierad som ett leukocytantal på <4000 celler/kg) och kliniska bevis som tyder på lunginflammation (t .ex. purulenta bronkialsekretioner och minskad syresättning). Lunginflammation ansågs vara ventilatorassocierad om det uppstod efter mottagande av mekanisk ventilation i minst 48 timmar och infektionen bedömdes inte ha inkuberats före initiering av mekanisk ventilation. Fynd av Gramfärgning av trakeala aspirat ansågs signifikanta om det fanns >25 neutrofiler och epitelceller i 10 epitelceller per högeffektfält. Dessutom krävde diagnosen att odling av ett sputum-eller endotrakealt röraspiratprov gav Acinetobacter baumannii-och/eller Pseudomonas aeruginosa-stammar som var resistenta mot alla tillgängliga systemiska antibiotika (XXL-laktamer, kinoloner och aminoglykosider) testade, utom polymyxinerna. Svårighetsgraden av sjukdomen bedömdes av APACHE II-poäng bestämd vid infektionens början.

patienter krävdes för att ha fått nebuliserad kolistinbehandling i 2 dagar för att utvärderas. Det primära resultatet var klinisk och / eller mikrobiologisk botemedel. Kliniska resultat klassificerades som botemedel, förbättring, misslyckande eller obestämd . De bedömdes vid tidpunkten för avbrytande av behandlingen eller vid tidpunkten för urladdning från sjukhuset, beroende på vilket som var tidigare. Mikrobiologiska resultat klassificerades som utrotning, förmodad utrotning, förmodad persistens eller obestämd . De bedömdes på grundval av resultaten av odling(er) (om några) av prover som erhållits från det ursprungliga infektionsstället när som helst under behandlingen. Följande sekundära resultat bedömdes också: rådödlighet (dödlighet av alla orsaker), hänförlig dödlighet (död relaterad till lunginflammation), antal dagar till uppskjutning, antal dagar till normalisering av WBC-antal, vistelsetid på sjukhus och/eller intensivvårdsavdelning och förekomst av läkemedelsrelaterade biverkningar. Njurfunktionen övervakades dagligen genom mätning av serumkreatininnivån. Akut njursvikt definierades som en minskning av den uppskattade kreatininclearance-hastigheten på 50% jämfört med frekvensen i början av behandlingen eller en minskning av njurfunktionen som krävde njurersättningsterapi.

resultat. Mellan den 1 juni 2002 och den 1 September 2004 identifierades 21 patienter som fick nebuliserat kolistinsulfometat (Colomycin; Pharmax) för behandling av lunginflammation på grund av MDR gramnegativa bakterier. Patienterna var av olika etniciteter: 17 var Kinesiska, 3 var malaysiska och 1 Var Indiska. Tre av de 21 patienterna hade ventilatorassocierad lunginflammation. Patienternas demografiska och kliniska egenskaper sammanfattades i tabell 1. Lunginflammation berodde på MDR A. baumannii hos 17 patienter och berodde på MDR P. aeruginosa hos 4 patienter. Doseringen av nebuliserad kolistin som användes för majoriteten av patienterna (19 av 21) var 1 miljon U (80 mg) två gånger dagligen; 1 sjukligt överviktig patient fick 1 miljon U 3 gånger dagligen och 1 brännpatient fick 1 miljon U 4 gånger dagligen. Varje dos kolistin rekonstituerades i 4 mL normal saltlösning och vatten för injektion, enligt tillverkarens instruktioner, för att erhålla en isotonisk lösning, och varje dos nebuliserades omedelbart vid beredning. Mediantiden för nebuliserad kolistinbehandling var 14 dagar (intervall 2-36 dagar). De flesta patienter fick också systemisk antimikrobiell behandling (t.ex. karbapenem, piperacillin-tazobactam, aztreonam, sulfametoxazol-trimetoprim, vankomycin och/eller ciprofloxacin) för samtidig infektioner på andra ställen, men inget av dessa medel var aktivt mot MDR-patogenen isolerad. Ingen av patienterna fick samtidig parenteral kolistinbehandling.

arton (85,7%) av 21 patienter svarade positivt på nebuliserad kolistinbehandling; mediantiden för behandlingen för denna grupp var 14 dagar (intervall, 5-36 dagar). Både gynnsamma kliniska resultat (klinisk botemedel eller förbättring) och gynnsamma mikrobiologiska resultat observerades hos 12 patienter (57.1%), och gynnsamt mikrobiologiskt resultat observerades endast hos ytterligare 6 patienter. Av 18 patienter med ett gynnsamt mikrobiologiskt resultat hade 11 (61,1%) dokumenterat utrotning av MDR-patogenen och utrotning antogs hos de återstående 7 patienterna. Andra relevanta resultat sammanfattas i tabell 1.

dödsfall på grund av någon orsak inträffade hos 10 av 21 patienter, för en rå dödlighet på 46, 7%. Emellertid dog 7 patienter som botades av MDR-bakteriell lunginflammation därefter av underliggande och orelaterade tillstånd (hjärtinfarkt hos 2 patienter; nekrotiserande fasciit hos 1 patient; avancerad koloncancer hos 1 patient; och multiorganfel sekundärt till sepsis men inte relaterat till episoden av MDR bakteriell lunginflammation som granskas hos 3 patienter). För 3 patienter ansågs döden vara relaterad till MDR-bakteriell lunginflammation, för en hänförlig dödlighet på 14,3%. De flesta patienterna tolererade nebuliserad kolistinbehandling väl. Två patienter hade underliggande njursjukdom, men hos alla patienter skilde sig njurfunktionen före start och efter slutet av nebuliserad kolistinbehandling inte signifikant (dvs., minskningen av det uppskattade kreatininclearance, jämfört med frekvensen vid behandlingsstart, var <50%). Inga symtom på neurotoxicitet (t.ex. ansiktsparestesi, svindel, sluddrigt tal eller förvirring) observerades kliniskt under dagliga fysiska undersökningar. En patient led av bronkospasm som sannolikt associerades med nebuliserad kolistinbehandling, som beslutade att avbryta kolistinbehandling och initiera symptomatisk behandling med nebuliserad albuterol.

diskussion. Förekomsten av multidrugsresistens bland gramnegativa bakterier ökar i en alarmerande takt, vilket gör många antimikrobiella medel ineffektiva. Nyligen har det varit mycket återuppväckt intresse för att använda polymyxin E och polymyxin B för behandling av MDR gramnegativa infektioner . Trots brist på data om effekt och säkerhet från randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar har dessa medel rekommenderats som livskraftiga terapeutiska alternativ för MDR nosokomial lunginflammation och MDR ventilatorassocierad lunginflammation hos vuxna .

de flesta av de publicerade erfarenheterna av användning av kolistin för behandling av lunginflammation har involverat parenteral administrering. Levin et al. rapporterade sin erfarenhet av 60 patienter som hade nosokomiala infektioner orsakade av MDR P. aeruginosa och MDR A. baumannii. Sammantaget observerades ett gynnsamt resultat hos 58% av patienterna. De noterade emellertid en mycket lägre grad av gynnsamt resultat (25%) bland patienter med lunginflammation. Orsaken till det mindre gynnsamma resultatet i denna kohort undersöktes inte specifikt, men det kan ha inträffat eftersom kolistin givet parenteralt uppnådde otillräckliga koncentrationer i epitelfodervätskan i lungparenkymen. Vidare rapporterades njurdysfunktion upprepade gånger vara en stor negativ effekt associerad med intravenös kolistinbehandling . Med tanke på dessa fynd ansågs nebuliserat kolistin vara ett rimligt val för terapi, för att minimera systemisk exponering och för att optimera nytta-riskförhållandet för kolistinbehandling.

det finns anekdotiska rapporter om behandling med nebuliserad kolistin hos 3 patienter och 8 patienter . Så vitt vi vet är vår studie den största fallserien hittills som intygar effekten och säkerheten för nebuliserad kolistinbehandling i den allmänna patientpopulationen. I överensstämmelse med tidigare fynd noterade vi ett rimligt tillfredsställande kliniskt och/eller mikrobiologiskt svar hos majoriteten av patienterna som annars inte kunde behandlas med tillgängliga antimikrobiella medel. Dessutom observerade vi inte en signifikant förekomst av nedsatt njurfunktion associerad med nebuliserad kolistinbehandling. Även om ett gynnsamt mikrobiologiskt svar observerades hos 18 patienter observerades ett gynnsamt kliniskt svar hos endast 12 patienter. Hos de återstående 6 patienterna löste eller förbättrades inte feber -, leukocytos-eller röntgenröntgenfynden; orsakerna kan vara underliggande sjukdomar och/eller samtidiga infektioner med andra förvirrande patogener som inte är mottagliga för kolistin (t.ex. meticillinresistent Staphylococcus aureus).

vi insåg att den verkliga effekten av nebuliserad kolistinbehandling inte kunde bedömas exakt på grund av bristen på en kontrollgrupp. Som med alla retrospektiva studier var det observerade antalet dagar till dokumenterad mikrobiologisk utrotning, leukocytosnormalisering och defervescens beroende av provtagningsfrekvensen. Vidare var de observerade kliniska resultaten (t.ex. leukocytos normalisering och defervescens) beroende av andra samexisterande infektiösa processer. Trots det bekräftar vår erfarenhet tidigare fallrapporter att nebuliserad kolistin kan vara ett livskraftigt terapeutiskt alternativ för lunginflammation orsakad av MDR gramnegativa bakterier. Det ger också stöd för rekommendationerna i riktlinjerna för hantering av nosokomial lunginflammation . Större prospektiva kliniska studier är motiverade för att ytterligare validera effekten och säkerheten av nebuliserad kolistinbehandling.

bekräftelser

potentiella intressekonflikter. V. H. T. har erhållit obegränsade forskningsbidrag från AstraZeneca och speaking honoraria från Elan Pharmaceuticals. Alla andra författare: inga konflikter.