Vernebeltes Colistin bei der Behandlung von Lungenentzündung aufgrund von multiresistentem Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa

Zusammenfassung

Einundzwanzig Patienten mit multiresistentem (MDR) Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa

In den letzten zehn Jahren sind multiresistente (MDR) gramnegative Bakterien in den Mittelpunkt der Aufmerksamkeit gerückt, insbesondere in Bezug auf Patienten auf Intensivstationen . Die Virulenz dieser MDR-Erreger schränkt die Therapiemöglichkeiten stark ein. Polymyxin E (Colistin) wurde erstmals in den 1960er bis frühen 1980er Jahren verwendet. Seine Verwendung fiel jedoch aufgrund der wahrgenommenen arzneimittelbedingten Nephrotoxizität und Neurotoxizität in Ungnade. Es hat eine ausgezeichnete In-vitro-Aktivität gegen viele Arten von aeroben gramnegativen Bazillen gezeigt, einschließlich MDR-Pathogene. Der Wirkungsmechanismus der Polymyxine ist nicht sehr klar. Sie sind kationische Detergenzien und es wird angenommen, dass sie mit den Phospholipiden bakterieller Zellmembranen interagieren, was zu einer erhöhten Zellwandpermeabilität und zum Zelltod führt . Die Anwendung von vernebeltem Colistin war hauptsächlich auf Patienten mit Mukoviszidose beschränkt . Derzeit ist wenig über den klinischen Nutzen von vernebeltem Colistin in der allgemeinen Patientenpopulation bekannt. Wir berichten über unsere Erfahrungen mit 21 Patienten, die vernebeltes Colistin zur Behandlung von nosokomialer Pneumonie aufgrund von MDR-Erregern erhielten.

Methoden. Wir führten eine retrospektive Überprüfung der Fallakten von Patienten in unserem Krankenhaus (Singapore General Hospital, Singapur) durch, die eine nosokomiale Pneumonie hatten und mit vernebeltem Colistin behandelt wurden. Die Patienten wurden durch Querverweise auf die Datenbanken der Apotheke und des mikrobiologischen Labors identifiziert. Die Pneumonie wurde auf der Grundlage eines röntgenologischen Befunds eines neuen und fortschreitenden Lungeninfiltrats und mindestens 2 der folgenden klinischen Kriterien diagnostiziert: eine Temperatur von > 38 ° C, Leukozytose (definiert als Leukozytenzahl von > 10.000 Zellen / µl) oder Leukopenie (definiert als Leukozytenzahl von < 4000 Zellen / µl) und klinische Hinweise auf eine Pneumonie (z. B. eitrige Bronchialsekrete und Abnahme der Sauerstoffversorgung) . Eine Pneumonie wurde als beatmungsassoziiert angesehen, wenn der Beginn nach Erhalt einer mechanischen Beatmung für mindestens 48 h auftrat und die Infektion vor Beginn der mechanischen Beatmung nicht inkubiert worden war. Befunde der Gram-Färbung von Trachealaspiraten wurden als signifikant angesehen, wenn > 25 Neutrophile und ⩽10 Epithelzellen pro Hochleistungsfeld vorhanden waren. Darüber hinaus erforderte die Diagnose, dass die Kultur einer Sputum- oder Endotrachealtubus-Aspiratprobe ergab Acinetobacter baumannii und / oder Pseudomonas aeruginosa Stämme resistent gegen alle verfügbaren systemischen Antibiotika (β-Lactame, Chinolone und Aminoglykoside) getestet, mit Ausnahme der Polymyxine. Der Schweregrad der Erkrankung wurde anhand des zu Beginn der Infektion ermittelten APACHE-II-Scores beurteilt.

Die Patienten mussten ⩾2 Tage lang eine vernebelte Colistintherapie erhalten haben, um ausgewertet zu werden. Der primäre Endpunkt war eine klinische und/oder mikrobiologische Heilung. Die klinischen Ergebnisse wurden als Heilung, Verbesserung, Versagen oder unbestimmt klassifiziert . Sie wurden zum Zeitpunkt des Abbruchs der Therapie oder zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus beurteilt, je nachdem, was früher war. Mikrobiologische Ergebnisse wurden als Eradikation, vermutete Eradikation, vermutete Persistenz oder unbestimmt klassifiziert . Sie wurden auf der Grundlage der Ergebnisse der Kultur (en) (falls vorhanden) von Proben bewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Therapie von der ursprünglichen Infektionsstelle erhalten wurden. Die folgenden sekundären Ergebnisse wurden ebenfalls bewertet: Rohmortalitätsrate (Gesamtmortalität), zurechenbare Mortalitätsrate (Tod im Zusammenhang mit Lungenentzündung), Anzahl der Tage bis zur Deferveszenz, Anzahl der Tage bis zur Normalisierung der WBC-Zahl, Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und / oder auf der Intensivstation und Auftreten von arzneimittelbedingten Nebenwirkungen. Die Nierenfunktion wurde täglich durch Messung des Serumkreatininspiegels überwacht. Akutes Nierenversagen wurde definiert als eine Abnahme der geschätzten Kreatinin-Clearance-Rate von 50% im Vergleich zur Rate zu Beginn der Therapie oder eine Abnahme der Nierenfunktion, die eine Nierenersatztherapie erforderte.

Ergebnisse. Zwischen dem 1. Juni 2002 und dem 1. September 2004 wurden 21 Patienten identifiziert, die vernebeltes Colistinsulfomethat (Colomycin; Pharmax) zur Behandlung von Lungenentzündung aufgrund gramnegativer MDR-Bakterien erhielten. Die Patienten stammten aus verschiedenen ethnischen Gruppen: 17 waren Chinesen, 3 Malaien und 1 Inder. Drei der 21 Patienten hatten eine beatmungsassoziierte Pneumonie. Die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Pneumonie war bei 17 Patienten auf MDR A. baumannii und bei 4 Patienten auf MDR P. aeruginosa zurückzuführen. Die Dosierung von vernebeltem Colistin, das für die Mehrheit der Patienten (19 von 21) verwendet wurde, betrug zweimal täglich 1 Million U (∼80 mg), 1 krankhaft fettleibiger Patient erhielt 3-mal täglich 1 Million U und 1 Verbrennungspatient 4-mal täglich 1 Million U. Jede Dosis Colistin wurde gemäß den Anweisungen des Herstellers in 4 ml normaler Kochsalzlösung und Wasser zur Injektion rekonstituiert, um eine isotonische Lösung zu erhalten, und jede Dosis wurde sofort nach der Rekonstitution vernebelt. Die mediane Dauer der vernebelten Colistintherapie betrug 14 Tage (Bereich 2-36 Tage). Die meisten Patienten erhielten auch eine systemische antimikrobielle Therapie (z. B. Carbapeneme, Piperacillin-Tazobactam, Aztreonam, Sulfamethoxazol-Trimethoprim, Vancomycin und / oder Ciprofloxacin) für begleitende Infektionen an anderen Stellen, aber keines dieser Mittel war gegen den isolierten MDR-Erreger wirksam. Keiner der Patienten erhielt gleichzeitig eine parenterale Colistintherapie.

Achtzehn (85,7%) von 21 Patienten sprachen positiv auf eine vernebelte Colistintherapie an; Die mittlere Therapiedauer für diese Gruppe betrug 14 Tage (Bereich 5-36 Tage). Sowohl günstige klinische Ergebnisse (klinische Heilung oder Besserung) als auch günstige mikrobiologische Ergebnisse wurden bei 12 Patienten beobachtet (57.1%) und ein günstiges mikrobiologisches Ergebnis wurde nur bei weiteren 6 Patienten beobachtet. Von 18 Patienten mit einem günstigen mikrobiologischen Ergebnis hatten 11 (61,1%) eine dokumentierte Eradikation des MDR-Erregers, und bei den verbleibenden 7 Patienten wurde eine Eradikation vermutet. Weitere relevante Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Der Tod aus irgendeinem Grund trat bei 10 von 21 Patienten auf, was einer rohen Mortalitätsrate von 46,7% entsprach. 7 Patienten, die von einer bakteriellen MDR-Pneumonie geheilt wurden, starben jedoch anschließend an zugrunde liegenden und nicht verwandten Zuständen (Myokardinfarkt bei 2 Patienten; nekrotisierende Fasziitis bei 1 Patienten; fortgeschrittener Dickdarmkrebs bei 1 Patient; und Multiorganversagen infolge einer Sepsis, jedoch in keinem Zusammenhang mit der Episode einer bakteriellen MDR-Pneumonie, die bei 3 Patienten untersucht wird). Bei 3 Patienten wurde der Tod als mit einer bakteriellen MDR-Pneumonie verbunden angesehen, was einer zurechenbaren Mortalitätsrate von 14, 3% entspricht. Die meisten Patienten vertragen die vernebelte Colistintherapie gut. Zwei Patienten hatten eine zugrunde liegende Nierenerkrankung, aber bei allen Patienten unterschied sich die Nierenfunktion vor Beginn und nach Ende der vernebelten Colistintherapie nicht signifikant (d. h., die Abnahme der geschätzten Kreatinin-Clearance im Vergleich zur Rate zu Beginn der Therapie betrug <50%). Bei täglichen körperlichen Untersuchungen wurden klinisch keine Symptome einer Neurotoxizität (z. B. Gesichtsparästhesie, Schwindel, verschwommene Sprache oder Verwirrung) beobachtet. Ein Patient litt an Bronchospasmus, der wahrscheinlich mit einer vernebelten Colistintherapie assoziiert war, die nach Absetzen der Colistintherapie und Einleitung einer symptomatischen Behandlung mit vernebeltem Albuterol abklang.

Diskussion. Die Prävalenz von Multiresistenzen bei gramnegativen Bakterien nimmt alarmierend zu und macht viele antimikrobielle Wirkstoffe unwirksam. In jüngster Zeit hat das Interesse an der Verwendung von Polymyxin E und Polymyxin B zur Behandlung von gramnegativen MDR-Infektionen stark zugenommen . Trotz fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien wurden diese Wirkstoffe als praktikable Therapieoptionen für empfohlen MDR nosokomiale Pneumonie und MDR beatmungsassoziierte Pneumonie bei Erwachsenen .

Die meisten veröffentlichten Erfahrungen mit der Verwendung von Colistin zur Behandlung von Lungenentzündung betrafen die parenterale Verabreichung. In: Levin et al. berichteten über ihre Erfahrungen mit 60 Patienten mit nosokomialen Infektionen, die durch MDR P. aeruginosa und MDR A. baumannii verursacht wurden. Insgesamt wurde bei 58% der Patienten ein günstiges Ergebnis beobachtet. Sie stellten jedoch eine viel niedrigere Rate von günstigen Ergebnissen (25%) bei Patienten mit Lungenentzündung fest. Der Grund für das ungünstigere Ergebnis in dieser Kohorte wurde nicht speziell untersucht, könnte jedoch aufgetreten sein, weil Colistin bei parenteraler Verabreichung unzureichende Konzentrationen in der Epithelauskleidungsflüssigkeit des Lungenparenchyms erreichte. Darüber hinaus wurde wiederholt berichtet, dass eine Nierenfunktionsstörung eine schwerwiegende Nebenwirkung im Zusammenhang mit einer intravenösen Colistintherapie darstellt . Angesichts dieser Befunde wurde angenommen, dass vernebeltes Colistin eine vernünftige Wahl für die Therapie ist, um die systemische Exposition zu minimieren und das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Colistintherapie zu optimieren.

Es gibt anekdotische Berichte über die Therapie mit vernebeltem Colistin bei 3 Patienten und 8 Patienten . Nach unserem besten Wissen ist unsere Studie die bisher größte Fallserie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der vernebelten Colistintherapie in der allgemeinen Patientenpopulation belegt. In Übereinstimmung mit früheren Befunden stellten wir bei der Mehrheit der Patienten, die ansonsten mit verfügbaren antimikrobiellen Mitteln nicht behandelbar waren, ein einigermaßen zufriedenstellendes klinisches und / oder mikrobiologisches Ansprechen fest. Darüber hinaus beobachteten wir keine signifikante Inzidenz von Nierenfunktionsstörungen im Zusammenhang mit einer vernebelten Colistintherapie. Obwohl bei 18 Patienten ein günstiges mikrobiologisches Ansprechen beobachtet wurde, wurde bei nur 12 Patienten ein günstiges klinisches Ansprechen beobachtet. Bei den übrigen 6 Patienten ließen die Fieber-, Leukozytose- oder Thoraxröntgenbefunde nicht nach oder besserten sich; die Gründe könnten Grunderkrankungen und / oder Begleiterkrankungen mit anderen Störpathogenen sein, die nicht anfällig für Colistin sind (z. B. Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus).

Wir erkannten, dass die wahre Wirksamkeit der vernebelten Colistin-Therapie aufgrund des Fehlens einer Kontrollgruppe nicht genau beurteilt werden konnte. Wie bei jeder retrospektiven Studie war die beobachtete Anzahl von Tagen bis zur dokumentierten mikrobiologischen Eradikation, Leukozytosnormalisierung und Deferveszenz von der Häufigkeit der Probenahme abhängig. Darüber hinaus waren die beobachteten klinischen Ergebnisse (z. B. Leukozytosnormalisierung und Deferveszenz) von anderen koexistierenden infektiösen Prozessen abhängig. Trotzdem bestätigt unsere Erfahrung frühere Fallberichte, dass vernebeltes Colistin eine praktikable therapeutische Option für Lungenentzündung sein könnte, die durch gramnegative MDR-Bakterien verursacht wird. Es unterstützt auch die Empfehlungen in den Leitlinien zur Behandlung der nosokomialen Pneumonie . Größere prospektive klinische Studien sind gerechtfertigt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der vernebelten Colistintherapie weiter zu validieren.

Anerkennungen

Potenzielle Interessenkonflikte. V.H.T. hat uneingeschränkte Forschungsstipendien von AstraZeneca und sprachliche Honorare von Elan Pharmaceuticals erhalten. Alle anderen Autoren: keine Konflikte.