Zirkulierende Tumor-DNA Eine neue Generation von Krebs-Biomarkern
Genomfortschritt des Monats
Zirkulierende Tumor-DNA: Eine neue Generation von Krebs-Biomarkern
Von Elizabeth Burke, Ph.D.
Intramuraler Postdoktorand, NHGRI
Seit vielen Jahren sind Wissenschaftler auf der Suche nach einem nicht-invasiven Krebs-Biomarker – einem biologischen Molekül im Blut, das auf das Vorhandensein einer Krankheit hinweist. Ihre Hoffnung war, dass es eine effektivere und patientenfreundlichere Methode zur Erkennung, Überwachung und Behandlung von Krebs geben würde. Aufgrund der Natur von Krebs hat sich die Identifizierung eines wirksamen Biomarkers jedoch als ziemliche Herausforderung erwiesen.
Mit den jüngsten Fortschritten in der Sequenzierungstechnologie wurde nun eine Lösung gefunden. Eine große Anzahl von Krebsgenomsequenzierungsstudien hat gemeinsam die genetischen Veränderungen identifiziert, die menschliche Tumore wachsen und fortschreiten lassen. Als Ergebnis ihrer Ergebnisse haben Wissenschaftler entdeckt, dass praktisch alle Krebsarten somatische DNA-Mutationen tragen. Im Gegensatz zu erblichen Mutationen, die von Eltern zu Kind weitergegeben werden und in jeder Zelle des Körpers vorhanden sind, bilden sich im Laufe des Lebens somatische Mutationen in der DNA einzelner Zellen. Da diese somatischen Mutationen nur in der DNA von Tumorzellen vorhanden sind, stellen sie einen äußerst spezifischen Biomarker dar, der nachgewiesen und verfolgt werden kann.
Obwohl ein Tumor selbst die Hauptquelle für Tumor-DNA ist, ist der Erwerb von DNA durch eine Biopsie invasiv, riskant und oft nicht möglich. Glücklicherweise haben Wissenschaftler entdeckt, dass sterbende Tumorzellen kleine Stücke ihrer DNA in den Blutkreislauf abgeben. Diese Stücke werden als zellfreie zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) bezeichnet. Februar ‘s Genome Advance des Monats beschreibt eine neue Studie, veröffentlicht in der Februar 19, 2014, Ausgabe von Science Translational Medicine, die untersucht das Potenzial des Screenings von ctDNA für somatische Mutationen als eine Möglichkeit zu erkennen und zu folgen das Fortschreiten eines Patienten Tumor.
Das Wissenschaftlerteam identifizierte zunächst mindestens eine somatische Mutation, die in den Tumoren von 187 Patienten mit 17 verschiedenen Arten von fortgeschrittenem Krebs vorhanden war. Um dies zu tun, verwendeten sie einen abgestuften Ansatz für jeden Patienten: sie begannen mit der Sequenzierung mehrerer Gene, die häufig bei Krebs mutiert sind, und wenn keine Mutation gefunden wurde, erweiterten sie ihre Suche und sequenzierten alle proteinkodierenden Regionen des Genoms oder des gesamten Genoms selbst. Die im Blut der Patienten vorhandene ctDNA wurde dann auf die spezifische somatische Mutation untersucht, die in ihrem Tumor identifiziert wurde. Die Wissenschaftler konnten die somatische ctDNA-Mutation bei 82 Prozent der Patienten mit metastasierten Tumoren außerhalb des Gehirns nachweisen. Im Vergleich dazu hatten 55 Prozent der Patienten mit frühen Krebsstadien nachweisbare ctDNA-Mutationen in ihrem Blut.
Aus diesen Ergebnissen entdeckten sie, dass der Prozentsatz der Patienten mit nachweisbaren ctDNA-Spiegeln in ihrem Blut mit dem Stadium des Krebses korrelierte. Während nur 47 Prozent der Patienten mit Krebs im Stadium I nachweisbare ctDNA aufwiesen, betrug der Prozentsatz der Patienten mit Krebs im Stadium II, III und IV 55, 69 bzw. 82 Prozent. Darüber hinaus fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Konzentration von ctDNA im Blut mit zunehmendem Krebsstadium zunahm. Dies deutet darauf hin, dass die einfache Messung des ctDNA-Spiegels im Blut eines Patienten in Zukunft verwendet werden könnte, um festzustellen, wie fortgeschritten sein Krebs ist. Als die Wissenschaftler die ctDNA-Konzentration bei 206 Darmkrebspatienten maßen, stellten sie fest, dass Patienten mit niedrigeren ctDNA-Blutspiegeln signifikant länger lebten als Patienten mit höheren ctDNA-Spiegeln.
Zusätzlich zu ihrer potenziellen Rolle als Erkennungs- und Prognosemethode wurde ctDNA auch als eine Möglichkeit zur Überwachung des Tumorfortschritts und zur Prüfung, ob der Tumor eines Patienten auf gezielte medikamentöse Behandlungen ansprechen würde, evaluiert. Die Wissenschaftler untersuchten die im Blut von 24 Darmkrebspatienten vorhandene ctDNA, deren Tumore zunächst auf eine spezifische Gentherapie angesprochen hatten, dann aber noch in der Behandlung fortgeschritten waren. Die ctDNA der Patienten wurde sowohl vor als auch nach der Therapie auf Mutationen untersucht. Die Wissenschaftler fanden neue somatische Mutationen, die verhindern, dass das Medikament während der Behandlung der Patienten gebildet wird. Da die Patienten eine anfängliche Tumorreaktion auf das Medikament sahen, deutet dies darauf hin, dass das Medikament anfänglich wirksam bei der Abtötung von Tumorzellen war, aber dass die Bildung der neuen Mutationen das Medikament daran hinderte, weiter zu wirken. Diese wertvollen Informationen würden den Ärzten anzeigen, dass die Tumore der Patienten nicht mehr ansprechen und eine andere Behandlung erforderlich ist.
Die Autoren dieser Studie zeigten, dass ctDNA-Tests auf jedes Stadium der Krebspatientenversorgung angewendet werden können. Sie zeigten, dass ctDNA bei den meisten Krebsarten sowohl im frühen als auch im fortgeschrittenen Stadium nachgewiesen wird, was darauf hindeutet, dass sie für die meisten Patienten als wirksame Screening-Methode verwendet werden könnte. Eine Messung der ctDNA-Spiegel im Blut kann auch verwendet werden, um das Krebsstadium und die Überlebenschancen eines Patienten schnell abzuschätzen. Schließlich zeigten die Autoren den Nutzen von ctDNA bei der Überwachung der Reaktion von Tumoren auf die Behandlung und der Bestimmung, welche Medikamente in Zukunft wirksam sein könnten.
Insgesamt scheint ctDNA ein äußerst effektiver und vorteilhafter Biomarker zu sein. Da es im Blut gefunden wird, bietet es eine nicht-invasive und damit weniger riskante alternative Methode zu wiederholten Tumorbiopsien, um das Fortschreiten des Tumors zu überwachen. Während weitere Studien durchgeführt werden müssen, bevor es die Klinik erreicht, zeigen die in dieser Studie vorgelegten Beweise das immense Potenzial von ctDNA, die Früherkennung und Behandlung von Krebs zu verbessern.
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Letzte Aktualisierung: 3. Juli 2014
