5 Wissenswertes über die Chronotherapie

Die Chronotherapie — die Behandlung einer Krankheit, die die natürlichen Rhythmen und Zyklen des Körpers einbezieht — wurde seit den 1980er Jahren untersucht, hat aber in letzter Zeit an Dynamik gewonnen, zum Teil aufgrund der Verleihung des Nobelpreises für Physiologie oder Medizin 2017 an Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash und Michael W. Young für ihre Arbeit über zirkadiane Rhythmen. Ihre Entdeckung der molekularen Mechanismen, die den zirkadianen Rhythmus steuern, hat dazu geführt, dass die Chronotherapie zu einem Thema von größtem Interesse für diejenigen geworden ist, die die therapeutischen Implikationen dieser zirkadianen-Krebs-Verbindung untersuchen.

1. Die Chronotherapie zielt darauf ab, die Nebenwirkungen der Chemotherapie zu mildern, indem die Arzneimittelverabreichung an den zirkadianen Rhythmus des Körpers angepasst wird.

Der circadiane Rhythmus, auch als Schlaf-Wach-Zyklus bekannt, ist eine innere Uhr, die das Gehirn und alle biologischen Zyklen dazu veranlasst, zwischen Wachheits- und Schläfrigkeitsintervallen zu wechseln. Zirkadiane Rhythmen umfassen verschiedene Elemente, die diese Intervalle beeinflussen, einschließlich Essgewohnheiten, Körpertemperatur und Schlafdauer sowie externer Faktoren wie Dunkelheit und Leichtigkeit. Bei der Chronotherapie wird der Zeitpunkt, zu dem Krebsmedikamente verabreicht werden, mit dem natürlichen zirkadianen Rhythmus eines Patienten synchronisiert, um Nebenwirkungen zu mildern und die Wirksamkeit des Arzneimittels zu maximieren. Dies beinhaltet die Verabreichung von Medikamenten, wenn gesunde Zellen am wenigsten anfällig für die Toxizität dieser Medikamente sind oder wenn Krebszellen am anfälligsten für die Auswirkungen des Medikaments sind.

2. Friedhofsschichten oder häufiger Jetlag können krebserregend sein.

Eine Studie von Davis, Mirick und Stevens am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington, ergab, dass die Exposition gegenüber Licht während der Nacht mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Brustkrebs verbunden ist. Die Forscher beobachteten die Schlafgewohnheiten von 813 Frauen, die 10 Jahre vor der Diagnose in Friedhofsschichten arbeiteten. Im Vergleich zu Kontrollen hatten Frauen, die in den zehn Jahren vor der Diagnose Nachtschichten arbeiteten, eine um 60% höhere Chance, an Brustkrebs zu erkranken. Es gab auch eine direkte Korrelation zwischen der Anzahl der geleisteten Arbeitsstunden während der Nachtschichten und dem Brustkrebsrisiko. Die Studie stellte fest, dass die Vermeidung von Schlaf während der Zeit, in der Ihr nächtlicher Melatoninspiegel seinen Höhepunkt erreicht, ein mögliches Karzinogen ist.

Häufiger Jetlag ist ein weiteres mögliches Karzinogen im Zusammenhang mit gestörten zirkadianen Rhythmen. Eine Studie, die von Kettner und Kollegen am Baylor College of Medicine in Houston, Texas, durchgeführt wurde, beobachtete, dass Mäuse, die Jetlag hatten, häufiger mit Ovarialtumoren, B-Zell-Lymphom, Pankreastumoren und hepatozellulärem Karzinom diagnostiziert wurden andere Krebsarten. Diese Studie beobachtete, dass chronische zirkadiane Störungen mit einem erhöhten Risiko für Krebs, neoplastisches Wachstum und genomische Instabilität verbunden waren. Da Mäuse andere zirkadiane Rhythmen haben als Menschen, muss die Rolle des Jetlag für das Krebsrisiko beim Menschen noch untersucht werden; es wird jedoch vorgeschlagen, dass die sich wiederholende zirkadiane Störung Im Zusammenhang mit Jetlag führt zu neuroendokriner Dysfunktion und allgemeiner Stoffwechselschwäche, was zu einem erhöhten Krebsrisiko führt.

3. Derzeit gibt es in den USA nur eine aktive klinische Studie zur Chronotherapie.

Trotz des wachsenden Interesses an der Chronotherapie nach der Nobelpreisverleihung im vergangenen Jahr wird in den USA derzeit nur eine Studie zur Chronotherapie durchgeführt. Diese klinische Studie mit dem Titel “Eine randomisierte Machbarkeitsstudie zur Bewertung der Temozolomid-Chronotherapie bei hochgradigem Gliom” wird von Jian Campian und ihren Kollegen an der Washington University in St. Louis, Missouri, durchgeführt und voraussichtlich 2020 abgeschlossen sein. Temozolomid wurde aufgrund seiner Assoziation mit DNA-Schäden als Chemotherapeutikum für die Studie ausgewählt. Durch den Einsatz der Chronotherapie hoffen die Forscher herauszufinden, ob der Zeitpunkt, zu dem Temozolomid verabreicht wird, seine Toxizität oder Wirksamkeit beeinflusst. Die 30 Studienteilnehmer nehmen Temozolomid entweder um 8 Uhr morgens oder um 8 Uhr Abends ein, und obwohl es für schlüssige Ergebnisse zu früh ist, gibt Campian an, dass die Einnahme von Temozolomid um 8 Uhr Morgens und nicht um 8 Uhr Morgens zu einer Verringerung der Nebenwirkungen des Arzneimittels geführt hat.

4. Ob Sie ein Morgenmensch oder Nachtmensch sind, kann die Wirksamkeit der Chemotherapie beeinflussen.

Während Campians Studie beobachtet hat, dass die 8-PM-Dosierungszeit für die meisten Patienten optimal zu sein scheint, ist die effektivste Zeit für die Verabreichung eines Arzneimittels nicht universell, sondern spezifisch für den individuellen zirkadianen Rhythmus eines Patienten. Ihr individueller zirkadianer Rhythmus wird als Ihr Chronotyp bezeichnet, der im Grunde genommen davon abhängt, ob Sie ein Morgenmensch oder ein Nachtmensch sind. Jede Person hat individuelle Intervalle von Wachsamkeit und Schläfrigkeit, die mit der inneren molekularen Aktivität korrelieren. Daher muss die Chronotherapie für jeden spezifischen Patienten personalisiert werden, auch wenn eine bestimmte Zeit für die meisten Patienten im Durchschnitt besser ist. Die Entschlüsselung des persönlichen Chronotyps kann dabei helfen, den optimalen Zeitpunkt für das Schlafengehen zu ermitteln, um den besten Schlaf zu erzielen, oder in diesem Fall den optimalen Zeitpunkt für die Einnahme von Antineoplastika, da ihre Toxizität am geringsten und ihre Wirksamkeit am größten ist.

Menschen haben nicht nur optimale Zeiten für die Verabreichung von Medikamenten, sondern die Medikamente selbst haben bestimmte Zeiten, in denen sie am effektivsten sind. Da jede Klasse der Chemotherapie eine individualisierte Methode zur Abtötung von Zellen hat, hat jedes Medikament auch ein Zeitfenster, in dem es am produktivsten ist. Zum Beispiel wurde beobachtet, dass Fluorouracil, eine Chemotherapie zur Behandlung einer Reihe von Krebsarten, nachts am besten wirkt, während Oxaliplatin, ein Medikament, das am häufigsten zur Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs eingesetzt wird, am Nachmittag am besten wirkt. Francis Lévi, MD, PhD, ein Chronotherapieforscher an der University of Warwick in Coventry, Großbritannien, hat die Rolle dieser Medikamente bei metastasiertem Darmkrebs untersucht und beobachtet, dass die Chronotherapie zu signifikant geringeren Toxizitäten führte.

5. Sie können den zirkadianen Rhythmus des Körpers verschieben oder sogar die Uhr eines Tumors stören, um eine Chronotherapie für die tägliche Umsetzung möglich zu machen.

Während das Thema Chronotherapie in letzter Zeit an Popularität gewonnen hat, gibt es viele Fallstricke bei der Erforschung der Chronotherapie, die ein Hindernis für klinische Ergebnisse darstellen. Ein Hauptfaktor war die invasive Natur des Erwerbs von Tumorbiopsien sowie die damit verbundenen Kosten und Zeit. Aus diesem Grund betrachten viele Forscher eher Biomarker als Tumorproben, um die Auswirkungen der Chronotherapie zu untersuchen. Zum Beispiel, Handgelenk Aktigraphie, Hauttemperatur, und Blut- und Speichelproben wurden als relativ wirksame Methoden zur Identifizierung identifiziert, ob der Körper eines Patienten wachsam oder in Ruhe ist. Für die Erforschung einer individualisierten Chronotherapie sind jedoch genauere und umfassendere Biomarker erforderlich.

In einem Versuch, die Fallstricke zu umgehen, die die Chronotherapie für die tägliche Umsetzung weniger durchführbar gemacht haben, haben Forscher Möglichkeiten untersucht, den zirkadianen Rhythmus zu manipulieren, um die Chronotherapie für den Patienten praktischer zu machen. Dies kann Umgebungsbeleuchtung, schrittweise Verschiebung der Schlafpläne, Einnahme von Melatoninpräparaten oder Änderung der Ernährungs- oder Bewegungsgewohnheiten beinhalten.

Zusätzlich zur Verschiebung des zirkadianen Rhythmus eines Patienten kann die zirkadiane Uhr des Tumors selbst manipuliert werden. Kiessling und Kollegen am Douglas Mental Health University Institute in Montreal, Kanada, entdeckten, dass die Injektion von Tumoren mit Steroiden die Uhrfunktion in Krebszellen wiederherstellen und folglich das Tumorwachstum reduzieren kann. Es wurde festgestellt, dass die Injektion des Glucocorticoids Dexamethason die Clock-Genexpression in B16-Melanomzellen wiederherstellte, was zu einer Verringerung der Tumorgröße um 33% in etwas mehr als einer Woche führte. Es wurde beobachtet, dass die Verwendung von Steroiden die Proliferation von Krebszellen hemmt, was darauf hindeutet, dass Patienten die Vorteile der Chronotherapie nutzen können, ohne ihren Tagesablauf zu stören.

Vorwärts

Während die Chronotherapie in erster Linie mit Krebsbehandlungen in Verbindung gebracht wurde, hat ihre Verwendung auch in anderen medizinischen Bereichen Vorteile. In einer Studie von Hermida und Kollegen an der Universität Vigo in Pontevedra, Spanien, wurde beobachtet, dass die Chronotherapie bei der Behandlung von Bluthochdruck wirksam ist. Hermida verwendete die Handgelenk-Aktigraphie als Biomarker, um die zirkadianen Rhythmen der Patienten zu identifizieren und gleichzeitig ihren Blutdruck in 48-Stunden-Sitzungen zu überwachen. Die Verabreichung von blutdrucksenkenden Medikamenten vor dem Schlafengehen führte dazu, dass 37% der Patienten nach 3 Monaten den Blutdruck kontrollierten, im Gegensatz zu nur einem der 125 Patienten, die morgens blutdrucksenkende Medikamente erhielten. Chronotherapie kann auch bei psychiatrischen Erkrankungen wie bipolaren Störungen nützlich sein. Wu und Kollegen an der University of California, Irvine, fanden signifikante Vorteile bei der Einnahme von Antidepressiva in drei spezifischen Intervallen in den zirkadianen Rhythmen der Patienten, um nachhaltige Reaktionen auf die Medikamente zu erreichen. Studien wie diese tragen zur breiten Anwendbarkeit der Chronotherapie und ihres Potenzials in einem Spektrum von Arzneimitteltherapien bei.

Die relativ geringe Anzahl klinischer Studien zur Chronotherapie war ein Hindernis für Fortschritte auf diesem Gebiet. Befürworter der Chronotherapie, wie Chi Van Dang, MD, PhD, ein Krebsforscher vom Wistar Institute in Philadelphia, Pennsylvania, hoffen, dass die jüngsten Forschungen zu zirkadianen Rhythmen die Chronotherapie zu einem weit verbreiteten Forschungsgebiet mit einer Vielzahl kontrollierter Studien machen werden, um ihre Wirksamkeit zu beweisen. In seiner Keynote-Präsentation im vergangenen September am National Cancer Institute der National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, forderte Dang Onkologen auf, die Forschung und Umsetzung der Chronotherapie zu fördern: “Ich würde argumentieren, dass die Beweise zeigen, dass es einen Nutzen gibt und wir können es nicht ignorieren. Wir müssen nur cleverer sein, wie wir die Herausforderungen angehen.”