837. Colon-Directed Delivery of Viral Vectors Using Virus-Microbead Conjugates for Gene Therapy of Inflammatory Bowel Disease
Im Laufe der letzten Jahre haben wir eine neuartige Gentransfertechnologie entwickelt, die eine sichere und effiziente Abgabe rekombinanter viraler Vektoren an Zielstellen für gentherapeutische Anwendungen ermöglicht. Bei dieser Technologie werden Viruspartikel stabil an die Oberflächen von Mikrokügelchen gebunden und dann in Form von Virus-Mikrokügelchen-Konjugaten an die Zielstellen abgegeben. Solche Konjugate können Zellen mit Wirkungsgraden infizieren, die denen freier viraler Vektoren entsprechen oder sogar größer sind. Insbesondere kann die Transduktion von Zielzellen, die für eine Infektion durch freie virale Vektoren schlecht permissiv sind, erheblich verbessert werden, wodurch die angehängten viralen Vektoren einen breiteren Tropismus erhalten. Diese Gentransfertechnologie wird derzeit verwendet, um eine Gentransferstrategie für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) zu entwickeln. Durch die Verwendung eines adenoviralen Vektors, der das Gen für einen potenten entzündungshemmenden Faktor trägt, Interleukin-10 (IL-10), fragen wir, ob Der adenovirale Vektor könnte bei intrakolonaler Verabreichung von Virus-Mikrokügelchen-Konjugaten durch Einlauf an entzündete Läsionen im Dickdarm abgegeben werden und ob dies die lokalen IL-10-Spiegel im Dickdarm erhöhen könnte zur Verbesserung der Kolitis. Wir haben durch die Verwendung von Maus-Colitis-Modellen gezeigt, dass die intrakoloniale Verabreichung von adenoviralen Vektoren, die das Maus-IL-10-Gen in Form von Virus-Mikrokügelchen-Konjugaten tragen, eine verbesserte Verbesserung der Colitis gegenüber denselben adenoviralen Vektoren lieferte, die in freier Form verabreicht wurden. Diese größere Wirksamkeit für die Verbesserung der Colitis ist abgeleitet, in erster Linie von einer verstärkten Transduktion von Dickdarmgewebe und anschließender High-Level-Produktion von IL-10 lokal im entzündeten Dickdarm. Wir haben auch eine Studie initiiert, um zu testen, ob adeno-assoziierte virale Vektoren (AAV) in Form von Virus-Mikrokügelchen-Konjugaten für ihre gezielte Abgabe an entzündete Läsionen im Dickdarm verwendet werden könnten. Experimente mit AAV, die ein Markergen tragen, legen nahe, dass die Verwendung von Virus-Mikrokügelchen-Konjugaten die Transduktion von Dickdarmgewebe durch AAV in einem Maus-Colitis-Modell verbessern kann. Wir fragen nun, ob die intrakoloniale Verabreichung von AAV, das das Maus-IL-10-Gen in Form von Virus-Mikrokügelchen-Konjugaten trägt, die lokalen IL-10-Spiegel für die Verbesserung der Kolitis durch effiziente Transduktion des entzündeten Dickdarms erhöhen könnte. Diese Ergebnisse deuten auf das Potenzial dieser Gentransfertechnologie hin, als wirksame Gentherapiestrategie für IBD zu dienen. Ein klarer Vorteil dieser Technologie gegenüber anderen virusvermittelten Gentransferstrategien für die Therapie von IBD, einschließlich solcher, die eine systemische Abgabe viraler Vektoren beinhalten, besteht darin, dass die Abgabe viraler Vektoren und die anschließende Produktion von IL-10 (oder anderen therapeutischen Proteinen) konzentriert sich auf entzündete Läsionen. Da darüber hinaus alle Viruspartikel stabil an Mikrokügelchen verankert sind, sollte die unkontrollierte Abgabe viraler Vektoren an und die anschließende Transduktion anderer Organe minimiert werden. Diese Eigenschaften sollten nicht nur die therapeutische Wirksamkeit maximieren, sondern auch die Sicherheit der Verwendung viraler Vektoren erhöhen.
