Angeborene stationäre Nachtblindheit (CSNB)

Angeborene stationäre Nachtblindheit (CSNB) wird durch die folgenden Codes gemäß der Nomenklatur der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD) anerkannt.

ICD-10

53.63 Angeborene stationäre Nachtblindheit (CSNB)

Krankheit

CSNB ist eine heterogene Sammlung seltener genetischer Erkrankungen, die Photorezeptoren, das retinale Pigmentepithel (RPE) oder bipolare Zellen betreffen. Im Allgemeinen zeigen betroffene Personen von Geburt an nicht fortschreitende Sehschwierigkeiten bei dunklem oder schwachem Licht (Nyktalopie).

Klassisch wurde CSNB in solche mit normal erscheinendem Fundi und solche mit Netzhautveränderungen eingeteilt (Abbildung 1). CNSB ohne Fundusanomalien kann basierend auf Elektroretinogramm (ERG) -Befunden in zwei Kategorien unterteilt werden: 1) Riggs-Typ und 2) Schubert-Bornstein, die weiter in vollständige (cCSNB) und unvollständige (iCSNB) Subtypen unterteilt werden können . cCSNB ist durch einen Defekt gekennzeichnet, der sich auf bipolare Zellen lokalisiert, was zu einer Störung der Übertragung durch die bipolaren Zellen führt, was durch ein Fehlen der b-Welle auf skotopischem ERG belegt wird. In iCSNB ist der Defekt an der Photorezeptorsynapse lokalisiert, was zu einer veränderten Signalisierung sowohl an als auch AUS bipolaren Zellen führt, was durch eine verminderte, aber beschreibbare Rod-ERG-Reaktion veranschaulicht wird. Fundus albipunctatus und Oguchi-Krankheit sind zwei Entitäten innerhalb von CSNB, die mit Fundusbefunden assoziiert sind. Die spezifischen klinischen und ERG-Befunde (siehe Klinische Diagnose) in jedem Subtyp können spezifisch durch die Genmutation und ihre Beziehung zur Phototransduktionskaskade erklärt werden (Abbildung 2) (Abbildung 3).

Abbildung 1. Kategorien von CSNB

Ätiologie

Die aktuelle Forschung hat zahlreiche genetische Mutationen impliziert, die hauptsächlich 17 verschiedene Gene betreffen, die an der Phototransduktion und der Post-Phototransduktion beteiligt sind Übertragung (Tabelle 1). Die vier Subtypen von CSNB weisen unterschiedliche genetische Defekte auf, die einer spezifischen ERG-Dysfunktion entsprechen. Zu den bekannten Mutationen, die mit vollständigem Schubert-Bornschein assoziiert sind, gehören eine X-verknüpfte Mutation im NYX-Gen und autosomal-rezessive Mutationen in den Genen GRM6, TRPM1, GPR179 oder LRIT3, die auf den Dendriten bipolarer Zellen exprimiert werden. Die meisten Fälle von unvollständigem Schubert-Bornschein sind sekundär zu einer X-verknüpften Mutation von CACNA1F oder CABP4. Bekannte Mutationen für CSNB vom Riggs-Typ umfassen autosomal dominante Mutationen in GNAT1 und PDE6B, die an der Phototransduktion von Stäbchen beteiligt sind. Kürzlich wurde festgestellt, dass eine autosomal rezessive Mutation in SCL24A1 CSNB vom Riggs-Typ verursacht. Fundus albipunctatus wird durch eine autosomal-rezessive Mutation des RDH5-Gens verursacht, das am Retinoidrecycling beteiligt ist. Die Oguchi-Krankheit ist mit einer autosomal-rezessiven Mutation im GRK1- oder SAG-Gen assoziiert.

Allgemeine Pathologie

Abbildung 2. Lokalisierung von Produkten von Genmutationen, von denen bekannt ist, dass sie CSNB verursachen. RPE = retinales Pigmentepithel.

CSNB ist eine Netzhauterkrankung, die primär die Signalverarbeitung innerhalb von Stabphotorezeptoren, das Retinoidrecycling im RPE und die Signalübertragung über bipolare Zellen beeinflusst (Abbildung 2). Es wurde festgestellt, dass siebzehn Gene mit mehr als 360 Mutationen und 670 Allelen mit CSNB assoziiert sind (Abbildung 3).

Primärprävention

Derzeit gibt es keine vorbeugenden Maßnahmen für diese Krankheit.

Diagnose

Eine detaillierte persönliche und familiäre Vorgeschichte für Nachtblindheit und / oder vermindertes Sehvermögen sollte hervorgerufen werden. Klassisch wurde angenommen, dass Patienten mit CSNB von Geburt an Nyktalopie haben, obwohl jüngste Erkenntnisse darauf hindeuten, dass sich nicht alle Patienten ihrer Nachtsichtstörung bewusst sind. In einer Überprüfung von Kindern mit iCSNB zeigten nur 54% der Patienten Nyktalopie, und daher ist es für Kliniker wichtig, CSNB nicht aus dem Differential “auszuschließen”, wenn keine Beschwerde über Nyktalopie vorliegt.

Körperliche Untersuchung

Abbildung 3. Schematische Darstellung von Proteinen, die an der Phototransduktion beteiligt sind und CSNB verursachen können. Proteine, deren Funktionsstörung CSNB verursachen kann, sind rot markiert. RPE = retinales Pigmentepithel; cGMP = cyclisches Guanosinmonophosphat

Die Patienten sollten sich einer vollständigen ophthalmologischen Untersuchung unterziehen, einschließlich einer erweiterten Fundusuntersuchung, um angeborene Nachtblindheit mit Fundusanomalien festzustellen. Die Sehschärfe ist typischerweise mit einem Median von 20/40 in cCSNB und 20/60 in iCSNB reduziert. Darüber hinaus sollte ein formeller Farbsehtest durchgeführt werden, da eine kleine Minderheit von Patienten mit cCSNB eine Funktionsstörung des Farbsehens aufweist. Bei CSNB vom Riggs-Typ und Schubert-Bornschein ist der Fundus normal, abgesehen von myopischen Veränderungen, die häufig auftreten.

Anzeichen & Symptome

Patienten mit CSNB klagen möglicherweise über schlechtes Nacht- oder Schwachlichtsehen. Diese Symptome sind oft subjektiv und können von denen, die in gut beleuchteten städtischen Gebieten leben, nicht geschätzt werden. Photophobie ist eine häufige Beschwerde, insbesondere bei hellen Lichtverhältnissen. Patienten können auch Myopie, Strabismus und Nystagmus aufweisen. Augenbewegungsaufzeichnungen bei CSNB-Patienten zeigen einen überwiegend diskonjugierten pendulären Nystagmus mit kleiner Amplitude, hoher Frequenz und schräger Richtung.

Fundus albipunctatus und Oguchi-Krankheit sind zwei Entitäten innerhalb von CSNB, die mit Fundusbefunden assoziiert sind. Patienten mit Fundus albipunctatus zeigen verstreute gelb-weiße Punkte im hinteren Pol (Sparring der Makula), die sich bis zur mittleren Peripherie erstrecken. Diese Punkte können im Laufe der Zeit verschwinden, obwohl sie normalerweise stabil sind. Es wird vermutet, dass sie 11-cis-Netzhautvorstufen (Retinoide) enthalten und vom RPE / Bruch-Membrankomplex bis zur äußeren Kernschicht existieren. Diejenigen mit Oguchi-Krankheit zeigen das Mizuo-Nakamura-Phänomen, bei dem der Fundus im dunkel angepassten Zustand unauffällig ist, aber nach Belichtung einen gelb schillernden (goldenen) Glanz aufweist. Der diesem Prozess zugrunde liegende Mechanismus ist derzeit nicht gut verstanden.

Klinische Diagnose

Die Elektroretinographie (ERG) ist der wertvollste Hilfstest zur Unterscheidung von Subtypen von CSNB. Riggs-Typ CSNB und Schubert-Bornstein CSNB haben pathognomonische Vollfeld-ERG-Spuren, die zur Unterscheidung der beiden Entitäten verwendet werden (Abbildung 4). Eine detailliertere Beschreibung der ERG-Physiologie finden Sie im folgenden Artikel (ERG).

Abbildung 4. Skotopische ERG-Wellenformen von CSNB.

Der Riggs-Subtyp ist mit einer Photorezeptor-Dysfunktion assoziiert, die mit einem selektiven Verlust der Stabfunktion einhergeht. Das Dim Flash Scotopic ERG ist flach, während das Strong Flash scotopic ERG eine verringerte A-Wellen- und b-Wellenamplitude aufweist, was im Gegensatz zum Schubert-Bornstein steht, der eine normale a-Welle zeigt. Das photopische ERG bleibt normal, was auf eine erhaltene Kegelfunktion hinweist.

Der Schubert-Bornstein-Subtyp ist mit einer bipolaren Zelldysfunktion assoziiert. Das ERG spiegelt eine Funktionsstörung der Signalübertragung zwischen Photorezeptoren und bipolaren Zellen oder einen Übertragungsdefekt nach der Phototransduktion wider. Das am häufigsten beobachtete Muster ist ein elektronegatives skotopisches ERG, gekennzeichnet durch eine normale A-Welle (da die Phototransduktion in den Stabphotorezeptoren noch funktionsfähig ist), aber eine reduzierte b-Welle (aufgrund einer bipolaren Übertragungsstörung).

Die vollständige Form des Schubert-Born-Flecks ist mit einer Funktionsstörung des bipolaren Signalwegs verbunden. Photopic ERG zeigt oft eine normale A-Welle, aber mit einem verbreiterten Trog und einer stark ansteigenden b-Welle mit Verlust von Schwingungspotentialen. Ein langer Antwortreiz kann verwendet werden, um die Diagnose zu bestätigen: Der ON-Weg zeigt das charakteristische negative ERG, während der OFF-Weg normal ist. Die unvollständige Form von CSNB ist mit einer Funktionsstörung des EIN- und Ausschaltwegs verbunden. Das skotopische Dim-Flash-ERG-Signal ist vorhanden, aber die Amplitude der a-Welle ist verringert, während das Hell-Flash-ERG eine elektronegative Wellenform zeigt. Die photopische Reaktion ist im Vergleich zur vollständigen Form stärker betroffen: Das Flicker-ERG-Signal ist verzögert und zeigt häufig einen Bifid-Peak. Der Unterschied ist auf die Reststangenfunktion zurückzuführen.

Fundus albipunctatus hat eine Vollfeld-ERG-Tracing ähnlich denen mit Riggs-Typ CSNB, obwohl es oft einige nachweisbare A-Welle mit Dim Flash skotopen ERG gibt. Interessanterweise normalisieren sich bei längerer Dunkeladaptation oft die skotopischen ERGs. Die Oguchi-Krankheit hat auch ein Vollfeld-ERG-Syndrom ähnlich dem Riggs-Typ-CSNB, jedoch mit verbesserten Reaktionen des hellen Blitzstabs auf eine verlängerte Dunkelanpassung (1-2 Stunden) ähnlich dem Fundus Albipunctatus.

Diagnostische Verfahren

ERG spielt eine entscheidende Rolle bei der Diagnose von CSNB. Wie bereits beschrieben, ist die ERG entscheidend für die Unterscheidung der vier Subtypen von CSNB und hilft auch bei der Unterscheidung zwischen cCSNB und iCSNB.

Die optische Kohärenztomographie (OCT) kann bei der Beurteilung des Fundus albipunctatus und der Oguchi-Krankheit hilfreich sein. Im Fundus albipunctatus gibt es hyperreflektive Ablagerungen im RPE, die sich bis zur äußeren Kernschicht erstrecken und den visualisierten Punkten bei der Fundusuntersuchung entsprechen. OCT-Studien zur Oguchi-Krankheit nehmen an, dass der Glanz auf eine Ansammlung von Material (vermutlich Rhodopsin) in den verkürzten äußeren Stäbchensegmenten zurückzuführen ist.

Fundus-Autofluoreszenz zeigt typischerweise eine verminderte Hintergrund-Autofluoreszenz, die mit einem dysfunktionalen Retinoidzyklus übereinstimmt.

Labortest

Sobald der spezifische Subtyp von CSNB anhand klinischer und ERG-Befunde aufgeklärt wurde, kann ein selektiver Gentest beschafft werden.

Differentialdiagnose

Retinitis pigmentosa, progressive Stäbchen-Zapfen-Dystrophie, erworbene Nachtblindheit (typischerweise Vitamin-A-Mangel) und Retinitis punctata albscens (imitiert Fundus albipunctatus).

Im Vergleich zur nicht progressiven CSNB ist die Retinitis punctata albescence progressiv und führt zu einer allmählichen Verschlechterung der Symptome, des ERG und der Gesichtsfelder.

Fehldiagnosen sind sehr häufig und Patienten werden typischerweise mit Strabismus, Myopie oder angeborenem motorischem Nystagmus diagnostiziert, bevor CSNB schließlich diagnostiziert wird.

Derzeit gibt es keine Behandlungen für CSNB. Eine kleine nicht randomisierte prospektive Studie an sieben Patienten mit Fundus albipunctatus (Defekt im RDH5-Gen), die mit hochdosiertem oralem 9-cis-Beta-Carotin behandelt wurden, zeigte jedoch eine Verbesserung des Gesichtsfelds und der ERG-Tests. Der Ersatz von Photorezeptoren durch Transplantation und Gentherapie sind zu untersuchende Modalitäten, die möglicherweise einen Paradigmenwechsel bei der Behandlung von CSNB bewirken.

Prognose

Im Allgemeinen ändert sich der klinische Verlauf von Patienten mit CSNB im Laufe der Zeit nicht. Das längste in der Literatur dokumentierte Follow-up ist ein Patient, der 38 Jahre lang beobachtet wurde. Eine weitere Akkumulation klinischer Daten ist erforderlich, um prognostische Faktoren für CSNB zu ermitteln.

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