Behandlung von Hyponatriämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz

Die Verwendung von Vaptanen bei der Behandlung von Hyponatriämie

AVP-Wirkungen werden durch eine Wechselwirkung des Peptids mit einer Reihe von Rezeptoren vermittelt, die sich auf Zellen im ganzen Körper befinden. Vaptane sind nichtpeptiderge Mittel, die die Wechselwirkung von AVP mit diesen Rezeptoren blockieren; Sie werden danach klassifiziert, welchen Rezeptorsubtyp sie beeinflussen. Wie bereits erwähnt, erhöht die Aktivierung des V2-Rezeptors auf renalen tubulären Zellen die Ductus-Permeabilität für Wasser und führt zur Reabsorption von freiem Wasser.35 Der V1A-Rezeptor befindet sich auf glatten Gefäßmuskelzellen, wo er einen Anstieg des vasomotorischen Tonus vermittelt. V1A-Rezeptoren finden sich auch auf Blutplättchen und im Myometrium, wo sie Aggregation bzw. Uteruskontraktion vermitteln. Einige der AVP-Antagonisten (z. B. Conivaptan) blockieren sowohl die V1A- als auch die V2-Rezeptoren, während andere (z. B. Tolvaptan und Lixivaptan) für den V2-Rezeptor selektiv sind.

Tolvaptan, ein V2-selektiver Wirkstoff, wurde ausgiebig bei Herzinsuffizienz sowie bei Patienten mit Hyponatriämie aufgrund verschiedener Ursachen untersucht. Eine der ersten Studien wurde an einer Gruppe von 254 Patienten mit Herzinsuffizienz durchgeführt, die randomisiert Tolvaptan in Dosen von 30 mg bis 60 mg täglich oder Placebo erhielten.36 Tolvaptan war in allen untersuchten Dosen mit einer signifikanten Verringerung des Körpergewichts und einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz verbunden. Alle Dosen waren in dieser Studie auch mit einem Anstieg des Serumnatriumspiegels verbunden. Hyponatriämische Patienten machten 28% der Studienpopulation aus, und diese Patienten wiesen den größten Anstieg des Serumnatriums auf. Bemerkenswert war die Tatsache, dass bereits am 1. Tag der Studie 80% der Tolvaptan-Patienten (im Gegensatz zu 40% der Placebo-Patienten) eine Normalisierung ihrer Serumnatriumspiegel aufwiesen. Diese Effekte traten ohne signifikante Veränderungen des Blutdrucks oder der Nierenfunktion auf und die wichtigsten Nebenwirkungen, die beobachtet wurden, waren Polyurie, trockener Mund und Durst. Auf diese Studie folgte die Studie ACTIV in CHF, die eine etwas größere Population von 319 Patienten umfasste (von denen 21.3% waren zu Studienbeginn hyponatriämisch), die wegen dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden.17 Das mittlere Körpergewicht nahm bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, signifikant stärker ab als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei mit Tolvaptan behandelten Patienten kam es auch zu einem Anstieg des Serumnatriums, der bei den Patienten, die zu Studienbeginn hyponatriämisch waren, am größten war. Diese Veränderungen hielten während der gesamten Dauer der Studie an. In der Post-hoc-Analyse war das ereignisfreie Überleben für die kombinierte Gruppe der mit Tolvaptan behandelten Patienten tendenziell länger als für Placebo, es gab jedoch keine Unterschiede in der Rate der Rehospitalisierung oder außerplanmäßigen Besuche bei Herzinsuffizienz. Wie in der ersten Studie wurde Tolvaptan gut vertragen, wobei trockener Mund die Hauptnebenwirkung war. Es gab keine signifikanten hämodynamischen oder renalen Effekte.

Die Wirksamkeit des Vasopressin-Antagonismus bei Herzinsuffizienz-Outcome-Studie mit Tolvaptan (EVEREST) Die Studie randomisierte 4133 Patienten, die wegen dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, um zusätzlich zu ihrer Standardtherapie entweder Tolvaptan 30 mg täglich oder Placebo zu erhalten. Das kurzfristige Ziel der Studie war es, die Auswirkungen der Therapie auf einen zusammengesetzten Endpunkt der globalen klinischen Merkmale und des Gewichtsverlusts des Patienten am Tag 7 (oder zum Zeitpunkt der Entlassung aus dem Krankenhaus) nach Beginn der Behandlung zu bewerten.37 Die Ergebnisse von EVEREST zeigten, dass Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, eine größere Verbesserung des zusammengesetzten primären Endpunkts aufwiesen. Dieser Effekt wurde durch eine stärkere Verringerung des Körpergewichts mit aktivem Medikament angetrieben. Obwohl sich die Veränderungen des globalen klinischen Status zwischen den Studiengruppen nicht unterschieden, berichteten die mit Tolvaptan behandelten Patienten an Tag 1 über eine signifikant stärkere Verbesserung der Dyspnoe. In 1 (aber nicht in der anderen der 2 Komponentenstudien von EVEREST) gab es auch eine Verbesserung des Ödems. An Tag 1 und bei Entlassung zeigte die Tolvaptan-Gruppe mit Hyponatriämie (definiert als Serumnatrium unter 134 mEq / l) einen signifikant stärkeren Anstieg des Serumnatriums als bei den mit Hyponatriämie behandelten Placebo-Patienten. Tolvaptan wurde gut vertragen und die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zwischen den Gruppen ähnlich, ohne übermäßiges Nierenversagen oder Hypotonie.

Patienten, die in EVEREST aufgenommen wurden, wurden dann durchschnittlich 9 Jahre lang beobachtet.9 Monate unter Tolvaptan oder Placebo, um die Auswirkungen der Behandlung auf die dualen primären Endpunkte Gesamtmortalität (sowohl Überlegenheit als auch Nichtunterlegenheit) und CV‐Tod oder Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz zu bewerten.38 Die Ergebnisse zeigten keine signifikanten Unterschiede in den primären oder sekundären Morbiditäts- und Mortalitätsergebnissen zwischen mit Tolvaptan und Placebo behandelten Patienten. Bei den untersuchten Patienten mit Baseline-Natriumspiegel im Serum von weniger als 134 mEq/l, gab es einen signifikanten Anstieg von 5,49 mEq/L 5,77 mEq/L (mean SD) am Tag 7 oder Entlassung, wenn früher, mit Tolvaptan, im Vergleich zu 1.85 mEq/L 5,10 mEq/l in der Placebogruppe. Dieser Effekt wurde bereits am 1. Tag beobachtet und hielt während der gesamten 40-wöchigen Behandlung an. Nebenwirkungen waren minimal. Insgesamt erhöhte Tolvaptan den Durst und den trockenen Mund, aber die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in den 2 Gruppen ähnlich.

Zwei parallele multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien, die zusammen als Studie über aufsteigende Tolvaptanspiegel bei Hyponatriämie 1 und 2 (SALT‐1 und SALT‐2) bezeichnet wurden, untersuchten die Wirkung von Tolvaptan auf hypervolämische und euvolämische Hyponatriämie verschiedener Ursachen.39 Die 448 in die 2 Studien eingeschlossenen Patienten wurden randomisiert entweder Placebo oder Tolvaptan zugeteilt, beginnend mit einer Dosis von 15 mg täglich (Erhöhung auf 30 mg und dann 60 mg, falls erforderlich, abhängig von der Serumnatriumkonzentration) und über einen Zeitraum von 30 Tagen verfolgt. Die Population umfasste 138 Patienten (31%) mit chronischer Herzinsuffizienz als Ursache der Hyponatriämie, wobei der Rest der Population auf Patienten mit Zirrhose oder Syndrom der unangemessenen antidiuretischen Hormonhypersekretion (SIADH) und andere Ursachen der Hyponatriämie aufgeteilt wurde. Die 2 primären Endpunkte für alle Patienten waren die Änderung der durchschnittlichen täglichen Fläche unter der Kurve für die Serumnatriumkonzentration von Baseline bis Tag 4 und die Änderung von Baseline bis Tag 30. Wie in Abbildung 3 gezeigt, stiegen die Serumnatriumkonzentrationen in der Tolvaptan-Gruppe während der ersten 4 Tage und nach den vollen 30 Tagen der Therapie signifikant stärker an als in der Placebogruppe. Eine geplante Analyse der SALT-Studien zeigte, dass die Korrektur der Hyponatriämie mit Tolvaptan mit einer signifikanten Verbesserung des selbstberichteten psychischen Status verbunden war, insbesondere bei Patienten mit ausgeprägter Hyponatriämie oder SIADH. Verbesserungen der psychischen Gesundheitswerte korrelierten positiv mit Veränderungen des Serums sowohl in der Tolvaptan- als auch in der Placebogruppe und wurden nach Beendigung der Therapie rückgängig gemacht, was darauf hindeutet, dass Hyponatriämie‐assoziierte Beeinträchtigungen der geistigen Funktion durch Erhöhung des Serums signifikant verbessert werden können . Die wichtigsten Nebenwirkungen von Tolvaptan waren erhöhter Durst, trockener Mund und vermehrtes Wasserlassen. Tolvaptan wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von euvolämischer und hypervolämischer Hyponatriämie zugelassen.

Abbildung 3

Mittlere Serumnatriumkonzentrationen je nach Tag des Patientenbesuchs in den SALT‐1- und SALT-2-Studien. Schreiber RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, ein selektiver oraler Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonist, gegen Hyponatriämie. In: N Engl J Med. 2006;355:2099–2112. Copyright Medizinische Gesellschaft Massachusetts 2006. Alle Rechte vorbehalten. Sternchen zeigen P < 0,001 für den Vergleich zwischen mit Tolvaptan und Placebo behandelten Patienten an. Dolche zeigen P < 0,01 für den Vergleich zwischen Tolvaptan und Placebo. Tolvaptan wurde am Tag 30 abgesetzt. Kreise bezeichnen Patienten, die Tolvaptan erhalten, und Quadrate bezeichnen Patienten, die Placebo erhalten. Horizontale Linien zeigen die untere Grenze des Normalbereichs für die Serumnatriumkonzentration an. Vertikale Linien zeigen das Ende des Behandlungszeitraums an. HN bezeichnet Hyponatriämie. Abk: SALT-1 / SALT-2, Untersuchung aufsteigender Tolvaptanspiegel bei Hyponatriämie 1 und 2.

Lixivaptan ist ein weiterer selektiver V2-Rezeptorantagonist, der bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht wurde.40 In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, aufsteigenden Einzeldosis-Studie erhielten 42 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz, die Diuretika benötigten, entweder Placebo oder Dosen von Lixivaptan im Bereich von 10 mg bis 400 mg. Mit Ausnahme der Patienten, die die 10‐mg‐Dosis erhielten, führte Lixivaptan im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von 4 Stunden zu einem signifikanten und dosisabhängigen Anstieg des Urinvolumens. Über einen Zeitraum von 24 Stunden war der Anstieg des Urinvolumens unter Lixivaptan größer als unter Placebo, und dieser Anstieg ging mit einem signifikanten Anstieg der gelösten Wasserausscheidung einher. Bei höheren Dosen von Lixivaptan stiegen die Natriumspiegel im Serum signifikant an. Das Medikament wurde bei diesen Patienten vertragen und die Nebenwirkungen waren tendenziell mild. Die Behandlung der Hyponatriämie auf der Basis von Lixivaptan in der NYHA-Klasse III / IV Herzpatientenbewertung (BALANCE-Studie) ist eine laufende Studie, in der untersucht werden soll, ob Lixivaptan ist ein wirksames und sicheres Mittel zur Erhöhung des Serumnatriums bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die volumenüberladen sind und Hyponatriämie haben. Die sekundären Endpunkte der BALANCE-Studie umfassen Gesamtmortalität, CV-Effekte, HF-Krankenhausaufenthalt und akute Veränderung des Körpergewichts.

Der kombinierte V1A- und V2-Rezeptorantagonist Conivaptan wurde von der FDA zur Behandlung der euvolämischen und hypervolämischen Hyponatriämie zugelassen. Die akuten hämodynamischen Wirkungen wurden bei 142 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III und IV untersucht. Die Verabreichung von 20 mg oder 40 mg Conivaptan verringerte den Druck des linken und rechten Vorhofs der Lungenarterie während des Intervalls von 3 bis 6 Stunden nach intravenöser Verabreichung signifikant und erhöhte die Urinausscheidung in den ersten 4 Stunden nach der Dosis dosisabhängig signifikant.41 In einer anderen Studie wurden 170 Patienten, die wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, randomisiert einer Behandlung mit Conivaptan (20 mg Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 aufeinanderfolgenden 24‐stündigen kontinuierlichen Infusionen von 40, 80 oder 120 mg / Tag) oder Placebo zusätzlich zu ihrer Standardtherapie zugewiesen.42 Nach 24 Stunden hatte jede Dosis Conivaptan die Urinausscheidung signifikant stärker erhöht als Placebo, wobei die Differenz durchschnittlich 1,0 bis 1,5 l betrug. Der mittlere Anstieg des Serumnatriums nach 24, 48 und 72 Stunden war in jeder der Conivaptan-Gruppen signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Nach 48 Stunden erhöhte Conivaptan das Serumnatrium um 2,25 mmol/l auf 3,27 mmol/l stärker als Placebo. Conivaptan wurde bei diesen hospitalisierten Patienten mit Herzinsuffizienz gut vertragen. Reaktionen an der Infusionsstelle dieses intravenös verabreichten Arzneimittels waren das häufigste unerwünschte Ereignis, und die Verabreichung des Arzneimittels war nicht mit klinisch wichtigen Veränderungen der Vitalfunktionen, Elektrolytstörungen oder des Herzrhythmus verbunden.

Die Auswirkungen von Conivaptan auf den Serumnatriumspiegel wurden bei 84 hospitalisierten Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie, definiert als Serumnatrium zwischen 115 mEq / bis 129 mEq / l, untersucht.43 Diese Patienten erhielten entweder intravenöses Placebo oder Conivaptan als 30‐minütige 20‐mg‐Aufsättigungsdosis, gefolgt von einer 96-stündigen Infusion von entweder 40 mg / Tag oder 80 mg / Tag. Die Ergebnisse, die in Abbildung 4 dargestellt sind, zeigen, dass beide Conivaptan-Dosen während der 4‐tägigen Behandlung mit hochsignifikanten Anstiegen unter der Natrium‐Zeit-Kurve assoziiert waren. Vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung stieg das Serumnatrium unter Placebo um 0, 8 0, 8 mEq / l im Vergleich zu 6, 3 0, 7 mEq / l und 9, 4 0, 8 mEq / l unter den Dosen von 40 mg und 80 mg Conivaptan. Conivaptan wurde im Allgemeinen gut vertragen, obwohl Reaktionen an der Infusionsstelle bei 1 (3%) und 4 (15%) der Patienten, denen Conivaptan 40 mg/Tag bzw. 80 mg/Tag verabreicht wurde, zum Absetzen führten.

Abbildung 4

( a) Mittlere Serum- und (b) mittlere Veränderung (LS) gegenüber dem Ausgangswert im Serum zu Studienbeginn (Stunde 0) und jeder Messzeit. T Balken zeigen SE an. *P = 0,025; †P = 0.034; ‡P = 0,002; §P = 0,008; ∥P < 0,001.

Das allgemeine Sicherheitsprofil der Vaptans war gut. Die meisten Nebenwirkungen wie Durst, Mundtrockenheit und andere waren gering und diese Mittel haben im Allgemeinen nur minimale Auswirkungen auf den Blutdruck und die Nierenfunktion. Darüber hinaus wurde die Langzeitsicherheit und Verträglichkeit von Tolvaptan in der EVEREST‐Studie nachgewiesen. Eine theoretische Besorgnis über die Verwendung von Vaptanen zur Behandlung von Hyponatriämie besteht darin, dass eine schnelle Korrektur der Hyponatriämie mit einer Rate von > 12 mEq / l über 24 Stunden eine osmotische Demyelinisierung von Gehirnstrukturen mit schweren neurologischen Folgen verursachen kann. Es wurde empfohlen, bei anfälligen Patienten (einschließlich Patienten mit schwerer Unterernährung, Alkoholismus oder fortgeschrittener Lebererkrankung) den Natriumspiegel mit einer niedrigeren Rate zu korrigieren. Es wird auch empfohlen, die Medikamente im Krankenhaus zu beginnen und das Serumnatrium während der Behandlung zu überwachen.