Behandlung von Staus bei kongestiver Herzinsuffizienz: Ultrafiltration ist die einzige rationale Erstbehandlung von Volumenüberlastung bei dekompensierter Herzinsuffizienz

“Wenn Sie es immer so gemacht haben, ist es wahrscheinlich falsch.”

—Charles F. Kettering, 1876-1958

Die Morbidität einer dekompensierten Herzinsuffizienz ist auf eine Volumenüberlastung zurückzuführen, eine Folge eines erhöhten Gesamtkörpernatriums.1,2 Wenn das Gesamtkörpernatrium nicht ausreichend reduziert wird, trägt dies zu einer fortschreitenden ventrikulären Dysfunktion, einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz und einer übermäßigen Morbidität bei. Die Ultrafiltration ist der Goldstandard für die Entfernung von Natriumvolumen und ist die einzige Intervention, die die Ergebnisse in einer randomisierten kontrollierten Studie verbessert von Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert.3 Diuretika sind von Natur aus minderwertig, weil sie hypotonen Urin produzieren4,5und unerwünschte hämodynamische und neurohormonelle Veränderungen.6,7 Daher ist die Ultrafiltration die bevorzugte Erstbehandlung für Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und Natriumvolumenüberladung.

Natrium ist die Hauptdeterminante für das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit

Die frühesten Beschreibungen von Herzinsuffizienz reichen mehr als 3500 Jahre in die ägyptische Zivilisation zurück. Schon damals wurden die Symptome korrekt dem Volumenüberschuss zugeschrieben.8 Erst im frühen 20.Jahrhundert erkannten Forscher die Rolle von Salz bei der Bildung von Ödemen. Im Jahr 1901 fanden Forscher heraus, dass Salz, das Patienten mit Herzinsuffizienz verabreicht wurde, nicht als Chlorid im Urin gewonnen werden konnte.8 Dies stellt eine der frühesten Beschreibungen von Herzinsuffizienz als natriumabhängiger Zustand dar. Später wurde gezeigt, dass eine liberale Salzaufnahme die kongestiven Symptome und das Lungenödem bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöhte, während Patienten mit salzreduzierter Ernährung große Mengen Wasser vertragen konnten, ohne dass die Stauung oder das Ödem weiter zunahmen.8 Andere Studien bestätigten die primäre Rolle von Salz, nicht Wasser, bei der Bildung von Ödemen bei Herzinsuffizienz. Bis 1948 war Natrium weithin als Hauptdeterminante für das Volumen der extrazellulären Flüssigkeit anerkannt.1

Heute versteht es sich, dass die Natriumretention bei Herzinsuffizienz unter dem Einfluss der sympathischen und Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) -Systeme steht.7 Reninfreisetzung aus den Nieren führt zur Produktion von Angiotensin II. Erhöhte Angiotensin-II-Spiegel aktivieren Rezeptoren auf dem Epithel des proximalen Tubulus, die die Natriumreabsorption im Nephron verstärken. Angiotensin II verursacht auch eine Verengung der efferenten Arteriolen, wodurch das übliche Gleichgewicht der hydrostatischen und osmotischen Kräfte in den peritubulären Kapillaren gestört wird, so dass die Natriumreabsorption erhöht wird. Zusätzlich zu seinen direkten tubulären und vaskulären Wirkungen in der Niere fördert Angiotensin II die Aldosteronsekretion. Aldosteron erhöht die Natriumreabsorption im distalen Nephron. Eine verminderte Natrium- und Wasserzufuhr zum distalen Nephron stimuliert die Makula densa, um die Reninsynthese zu erhöhen. Somit ist die Natriumretention Teil einer Rückkopplungsschleife, die das sympathische und das RAAS-System verstärkt.

Folgen der Natriumvolumenüberladung

Die Natriumretention hat einen tiefgreifenden Einfluss auf die Gefäßfunktion und die Pathogenese der Hypertonie.9 Überschüssiges Natrium hemmt die Na + -Pumpe / Na + -K + -ATPase von arteriellen und arteriolären glatten Gefäßmuskelzellen, die den Natrium-Calcium-Austauscher stimulieren. Dies führt zu erhöhten intrazellulären Calciumspiegeln und Vasokonstriktion.10 Darüber hinaus verringert die Natriumretention die Synthese von Stickoxid und erhöht den Spiegel von asymmetrischem Dimethl-L-Arginin, einem endogenen Inhibitor der Stickoxidproduktion.11

Natriumretention verursacht auch eine obligatorische (passive) Wasseransammlung, die letztendlich zu einem erhöhten extrazellulären Flüssigkeitsvolumen und einem erhöhten linken und rechten Druck führt.1,7 Erhöhte linksseitige Drücke führen zu einer Lungenstauung, die klinisch durch Dyspnoe bei Anstrengung, Orthopnoe, Husten, Hämoptyse, Rasseln und charakteristische Röntgenbefunde erkannt wird. Hohe linksseitige Drücke verursachen auch eine Dilatation der linksventrikulären Kammer und eine Verzerrung des Mitralanulus, was häufig zu einer Malkoaptation der Mitralklappenflügel und einer signifikanten Mitralinsuffizienz führt.12 Die linksventrikuläre Kammerdilatation erhöht die Wandspannung und den myokardialen Sauerstoffbedarf in dem Maße, in dem Myokardischämie und / oder Nekrose auftreten können. Funktionelle Mitralinsuffizienz und myokardiale Ischämie oder Nekrose beeinträchtigen das Herzzeitvolumen, was letztendlich zu einer Verschlechterung der Symptome, einer weiteren Aktivierung des Sympathikus und des RAAS-Systems, einer erhöhten Natriumretention und einer Beschleunigung des Herzumbaus führt (Abbildung 1).7

Erhöhter rechtsseitiger Druck kann zu einem interstitiellen Herzödem, einer kontraktilen Myokarddysfunktion und einer interventrikulären Abhängigkeit führen, Faktoren, die das Schlagvolumen und das Herzzeitvolumen beeinträchtigen.13,14 Erhöhte venöse Drücke verursachen auch klinisch wichtige Verringerungen des renalen Blutflusses, der glomerulären Filtrationsrate und der Natriumausscheidung.15-17 Somit setzt die Stauung der Niere den Zyklus der Natriumretention, der venösen Stauung, der reduzierten Nierenfunktion und der sympathischen und RAAS-Aktivierung fort.

Behandlung von Staus: Es ist das Salz

Die meisten Patienten mit Herzinsuffizienz leiden an Stauungssymptomen.18 Wenn diese Symptome schwerwiegend werden, werden die Patienten ins Krankenhaus eingeliefert und mit Diuretika behandelt — ein Ansatz, der seit den 1960er Jahren im Wesentlichen unverändert geblieben ist. Leider bleiben die Ergebnisse von Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz im Krankenhaus trotz (oder aufgrund) des nahezu universellen Einsatzes von Diuretika schlecht: 2% bis 22% der Patienten sterben während des akuten Krankenhausaufenthalts, 19,20 44% werden innerhalb von 6 Monaten wieder aufgenommen,21 und 33% sind innerhalb von 1 Jahr tot.22 Angesichts dieser ernüchternden Statistiken müssen wir den Einsatz von Diuretika bei der Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz sorgfältig überprüfen, wenn wir diese düsteren Ergebnisse verbessern wollen.

Schleifendiuretika sind ineffizient und schwierig anzuwenden

Schleifendiuretika wie Furosemid wirken auf die luminale Oberfläche der aufsteigenden Henle-Schleife, um den Natrium-Kalium-Chlorid-Transporter zu blockieren.23 Dies führt zu einer erhöhten Ausscheidung von Natrium, Chlorid, Kalzium, Magnesium und Kalium im Urin. Obwohl die Natriumausscheidung im Urin erhöht ist, bleibt der Urin im Verhältnis zur extrazellulären Flüssigkeit hypoton, da normalerweise nur 25% der gefilterten Natriumbelastung vom dicken aufsteigenden Glied resorbiert werden; Die proximalen und distalen gewundenen Tubuli sind für den Rest der Natriumreabsorption im Nephron verantwortlich, wodurch die Menge der Natriumausscheidung begrenzt wird, die mit Schleifendiuretika erreicht werden kann.23

Die Produktion von hypotonischem Urin begrenzt die Wirksamkeit von Schleifendiuretika bei der Reduzierung des Gesamtkörpernatriums. Zum Beispiel enthält überschüssiges Flüssigkeitsvolumen bei Patienten mit Herzinsuffizienz isotonische Flüssigkeit ≈140 mEq / l Natrium. Eine kürzlich durchgeführte Studie an Patienten, die wegen dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, zeigte, dass die durchschnittliche Natriumkonzentration im Urin nach Verabreichung von Furosemid 60 mEq / l betrug.5 Daher bleiben für jeden Liter Urin, der als Reaktion auf Schleifendiuretika produziert wird, 80 mEq überschüssiges Natrium ungelöst. Wenn ein Patient mit 10 L überschüssigem Flüssigkeitsvolumen verstopft ist, würde die Behandlung mit Schleifendiuretika zu 800 mEq ungelöstem Natriumüberschuss (18, 4 g) führen. Ein anhaltender Natriumüberschuss führt zu einer erneuten Akkumulation von Wasser, was zu Stauungssymptomen, fortschreitender ventrikulärer Dysfunktion, Verschlechterung der Herzinsuffizienz und übermäßiger Morbidität führt.16,17,24

Es gibt eine Reihe anderer etablierter Einschränkungen für Schleifendiuretika (Tabelle). Diuretikaresistenz ist häufig und trägt zu hohen inter- und intraindividuellen Dosisantworten bei.4,23 Diuretika sind mit potenziell lebensbedrohlichen Elektrolytstörungen, Lichtempfindlichkeit, Hautausschlägen, interstitieller Nephritis, Gicht, Hörverlust und Knochenschwund verbunden.23,25 Schleifendiuretika beeinträchtigen akut die Hämodynamik und stimulieren das sympathische und das RAAS-System.6,7 Diese hämodynamischen und neurohormonellen Veränderungen begrenzen die Wirksamkeit nachfolgender Dosen von Schleifendiuretika durch Verringerung der glomerulären Filtrationsrate.

Die Evidenzbasis für die Anwendung von Schleifendiuretika ist schwach

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Schleifendiuretika bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurde nicht durch randomisierte kontrollierte Studien nachgewiesen. Solche Studien sind schwierig durchzuführen, da Diuretika bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz als notwendig erachtet werden. In einer Studie wurden Patienten mit akutem Lungenödem und Hypoxämie nach Erhalt von Sauerstoff, Morphin und einer Einzeldosis von 40 mg Furosemid auf eskalierende Dosen intravenöser (IV) Nitrate oder Furosemid randomisiert. Die Akutbehandlung in beiden Gruppen wurde fortgesetzt, bis die Sauerstoffsättigung auf mindestens 96% anstieg oder der mittlere arterielle Druck um mindestens 30% oder < 90 mm Hg abnahm. Während der ersten Therapiestunde erhielten Patienten in der Nitratgruppe eine mittlere Dosis Isosorbiddinitrat von 11,4 mg und eine mittlere Dosis Furosemid von 56 mg. Patienten in der Furosemid-Gruppe erhielten eine mittlere Dosis Isosorbiddinitrat von 1,4 mg und eine mittlere Furosemid-Dosis von 200 mg. Im Vergleich zu Patienten in der Nitratgruppe erlebten Patienten, die mit steigenden Dosen von Furosemid behandelt wurden, mehr Myokardinfarkte (36% gegenüber 17%, P = 0, 047) und benötigten mehr mechanische Beatmungsunterstützung (40% gegenüber 13% P= 0.0041) und erlebte eine geringere Verbesserung der Sauerstoffsättigung (+13% gegenüber +18%, P = 0, 0063).26 Retrospektive Analysen von Patientenregistern und klinischen Studien zeigen einen konsistenten dosisabhängigen Zusammenhang zwischen Schleifendiuretika und erhöhter Mortalität und Rehospitalisierung.27-30 Diese Evidenzbasis sollte Anlass zur Besorgnis über die anhaltende Anwendung von Schleifendiuretika bei dekompensierter Herzinsuffizienz geben.

Die Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz ohne wesentliche Reduzierung des Gesamtkörpernatriums funktioniert nicht

EVEREST testete die Hypothese, dass die Entfernung von hypotonischer Flüssigkeit die Ergebnisse bei Patienten verbessert, die wegen Stauung und dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Mehr als 4000 Patienten erhielten randomisiert eine Standardbehandlung plus Placebo oder eine Standardbehandlung plus den Arginin-Vasopressin-Antagonisten Tolvaptan. Tolvaptan verbesserte kurzfristig Dyspnoe, Ödeme und Körpergewicht, reduzierte jedoch nicht die Gesamtmortalität, den kardiovaskulären Tod oder die Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienz (die dualen primären Endpunkte der Studie).31 Diese Ergebnisse sind angesichts der Rolle von Natrium als Hauptdeterminante des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens nicht überraschend – das Versäumnis, den Natriumüberschuss im gesamten Körper angemessen anzugehen, verbessert die Ergebnisse in dieser Patientenpopulation nicht.

Ultrafiltration ist die bevorzugte Erstbehandlung der Volumenüberlastung bei dekompensierter Herzinsuffizienz

Ultrafiltration ist der Standard, nach dem alle anderen Behandlungen der Natriumvolumenüberlastung gemessen werden sollten. Ultrafiltration ist die mechanische Entfernung von Flüssigkeit aus dem Gefäßsystem. Über eine semipermeable Membran wird hydrostatischer Druck auf das Blut ausgeübt, um isotonisches Plasmawasser vom Blut zu trennen.32 Da gelöste Stoffe im Blut die semipermeable Membran frei durchqueren, können große Flüssigkeitsmengen nach Ermessen des behandelnden Arztes entfernt werden, ohne dass sich die Serumkonzentration von Elektrolyten und anderen gelösten Stoffen ändert.

Die Ultrafiltration wird seit den 1970er Jahren zur Linderung von Stauungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz eingesetzt.32 Im Gegensatz zu den nachteiligen physiologischen Folgen von Schleifendiuretika haben zahlreiche Studien ein günstiges Ansprechen auf die Ultrafiltration gezeigt. Solche Studien haben gezeigt, dass die Entfernung großer Mengen isotonischer Flüssigkeit die Stauungssymptome lindert, die Trainingskapazität verbessert, den Herzfülldruck verbessert, die diuretische Reaktionsfähigkeit bei Patienten mit diuretischer Resistenz wiederherstellt und sich günstig auf die Lungenfunktion, die Beatmungseffizienz und die Neurohormonspiegel auswirkt.33-46

Die Evidenzbasis für die Verwendung der Ultrafiltration ist der für Schleifendiuretika überlegen. Es gibt 5 randomisierte kontrollierte Studien zur Ultrafiltration bei Patienten mit Herzinsuffizienz. In 2 kleinen Studien wurden Patienten mit leichter Herzinsuffizienz zur Ultrafiltration oder zur fortgesetzten medizinischen Versorgung randomisiert. Im Vergleich zur laufenden medizinischen Therapie erlebten Patienten, die mit Ultrafiltration behandelt wurden, eine verbesserte Hämodynamik, diastolische Füllungsparameter, neurohormonelle Reaktionsfähigkeit und Trainingskapazität.34,36 Eine ähnliche Studie wurde anschließend mit einem aktiven Kontrollarm von demselben Untersuchungsteam durchgeführt. Sechzehn Patienten mit leichter Herzinsuffizienz wurden randomisiert Ultrafiltration (500 ml / h) versus IV Furosemid (IV Bolus gefolgt von kontinuierlicher Infusion -durchschnittliche Dosis 248 mg). Alle Patienten wurden behandelt, bis der rechtsatriale Druck um 50% abnahm. Die anhand des maximalen Sauerstoffverbrauchs gemessene Belastbarkeit verbesserte sich bei Patienten, die mit Ultrafiltration behandelt wurden, signifikant und änderte sich bei Patienten, die mit Furosemid behandelt wurden, nicht. Körpergewicht, rechtsatrialer und pulmonaler Kapillarkeildruck fielen in beiden Gruppen signifikant ab. Diese Variablen kehrten jedoch in der mit Furosemid behandelten Gruppe schnell zum Ausgangswert zurück und blieben bei Patienten, die mit Ultrafiltration behandelt wurden, erhalten (Abbildung 2).33

Es gibt 2 randomisierte kontrollierte Studien zur Ultrafiltration bei Krankenhauspatienten mit Stauung und dekompensierter Herzinsuffizienz. RAPID war eine Machbarkeitsstudie, in der ein einzelner 8-stündiger Verlauf der peripheren venovenösen Ultrafiltration innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme in die übliche Behandlung mit IV-Diuretika bei 40 Patienten verglichen wurde. Diese Studie war klein, zeigte jedoch, dass die Ultrafiltration in dieser Umgebung im Vergleich zu intravenösen Diuretika sicher und wirksam war.47 In UNLOAD, einer größeren Follow-up-Studie, wurden 200 Patienten, die mit dekompensierter Herzinsuffizienz und Stauung ins Krankenhaus eingeliefert wurden, randomisiert, um sich einer frühen Ultrafiltration im Vergleich zur Standardbehandlung mit IV-Diuretika zu unterziehen. Patienten in der Ultrafiltrationsgruppe erhielten in den ersten 48 Stunden des Krankenhausaufenthalts keine Diuretika, und ihr Volumenstatus wurde ausschließlich durch Ultrafiltration verwaltet. Patienten in der Standardbehandlungsgruppe wurden mit IV-Diuretika in Dosen behandelt, die nicht <2 mal so hoch waren wie die übliche ambulante Diuretikadosis. Patienten, die sich einer Ultrafiltration unterzogen, hatten nach 48 Stunden im Vergleich zur Standardbehandlung einen signifikant größeren Gewichtsverlust. Darüber hinaus waren die Rehospitalisierungen für Herzinsuffizienz nach 90 Tagen (ein vordefinierter sekundärer Endpunkt der Studie) in der Ultrafiltrationsgruppe im Vergleich zur Standardversorgung signifikant reduziert (Abbildung 3).3 Selbst nach Anpassung der Unterschiede beim Gewichtsverlust zwischen den Ultrafiltrations- und Standardpflegegruppen war die Ultrafiltration unabhängig voneinander mit verbesserten Ergebnissen verbunden.48

Diese randomisierten kontrollierten Studien zeigen, dass der klinische Nutzen der Ultrafiltration nicht nur mit dem Volumen der entnommenen Flüssigkeit zusammenhängt. Eine stärkere Natriumentfernung während der Ultrafiltration (isotonisches Plasmawasser) im Vergleich zu Furosemid (hypotoner Urin) erklärt anhaltende Verbesserungen bei Gewicht, Belastbarkeit, Fülldrücken und Rehospitalisierungsraten.

Zusammenfassung

Die Morbidität einer dekompensierten Herzinsuffizienz ist auf eine Volumenüberlastung zurückzuführen, eine Folge eines erhöhten Gesamtkörpernatriums. Behandlungen, die das Gesamtkörpernatrium nicht ausreichend reduzieren, sind unwirksam. Infolgedessen führt die Verwendung von Diuretika zur Herstellung von hypotonischem Urin oder anderen Mitteln zur Erreichung hämodynamischer Ziele nicht zu verbesserten klinischen Ergebnissen. Die Ultrafiltration ist der Goldstandard für die Entfernung von Natriumvolumen und ist die einzige Intervention, die die Ergebnisse in einer randomisierten kontrollierten Studie verbessert von Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert. Der Erfolg jeder neuen Intervention zur Verbesserung der Ergebnisse in dieser Patientenpopulation sollte an der Ultrafiltration gemessen werden.

Fußnoten