Bewertung des Clonidin-Suppressionstests bei der Diagnose von Phaeochromozytom
Bei der Mehrzahl der Patienten mit typischen Anzeichen und Symptomen eines Phaeochromozytoms deutet der Nachweis deutlich erhöhter Plasma- oder Harn-Katecholaminspiegel und ihrer Metaboliten stark auf das Vorhandensein eines Phaeochromozytoms hin. Beweise zeigen, dass in Abwesenheit von Bedingungen, die erheblichen Stress verursachen können, Plasma Noradrenalin plus Adrenalin von >11.82 nmol l–1 (2000 ng l–1) ist diagnostisch für ein Phaeochromozytom.9, 13 Sechs der 15 Patienten mit phaeochromocytoma erfüllten dieses Kriterium, wohingegen die 41 Patienten ohne phaeochromocytoma nicht taten.
Wenn biochemische Tests nicht eindeutig sind, müssen Patienten mit grenzwertigem Katecholaminanstieg von Patienten mit zugrunde liegendem Phaeochromozytom unterschieden werden. Bevor zusätzliche Tests verwendet werden, sollten mögliche Ursachen für falsch positive Ergebnisse berücksichtigt werden, und dies wurde in unserer Kohorte abgeschlossen. Bestimmte klinische Zustände können sowohl Plasma- als auch Harn-Katecholamine und ihre Metaboliten auf Werte erhöhen, die normalerweise bei Phaeochromozytomen beobachtet werden. Dazu gehören akuter Clonidinentzug, akuter Alkoholentzug, vasodilatatorische Therapie mit Hydralazin oder Minoxidil, akute myokardiale Ischämie oder Infarkt, akuter zerebraler Gefäßunfall, Kokainmissbrauch, Azidose, Hypoglykämie, Hypotonie im Schock und schwere Herzinsuffizienz.8 Diät kann auch zu falsch-positiven Ergebnissen beitragen. Beispielsweise ist bekannt, dass Kaffeesäure, ein in Kaffee vorkommendes Katechol, die Assays von Plasma-Katecholaminen stört.14 Dieser Effekt wurde bei unseren Patienten eliminiert, da die Testpersonen über Nacht gefastet wurden.
Biochemische Tests auf Phäochromozytom sollten idealerweise nach Absetzen von Medikamenten durchgeführt werden, von denen bekannt ist, dass sie die Katecholaminspiegel und ihre Metaboliten erhöhen oder die biochemischen Analysen direkt beeinträchtigen. Antidepressiva verändern die Alpha-2-Imidazol-Autorezeptorempfindlichkeit und eliminieren die Clonidin-suppressiven Wirkungen,7 während Betablocker den Metabolismus von freiem Noradrenalin hemmen und daher falsch positive Ergebnisse verursachen können.15 Eisenhofer et al.6 festgestellt, dass trizyklische Antidepressiva und Phenoxybenzamin 44-45% der falsch positiven Erhöhung von Plasma und Noradrenalin im Urin ausmachten.
Bei Anwendung von Kriterium 2 (Plasma–Noradrenalin plus Adrenalin > 2,96 nmol l-1 bei 3 h) gab es zwei falsch positive Ergebnisse. Beim ersten Patienten gab es keine offensichtliche Erklärung für dieses Ergebnis. Er war ein 46-jähriger Mann mit einer 2-jährigen Geschichte von Bluthochdruck schlecht auf drei Antihypertensiva kontrolliert. Die Röntgenaufnahme des Brustkorbs zeigte eine rechte Hilusmasse, die sich als sarkoid herausstellte. Die Computertomographie war negativ für eine Nebennierenmasse und nach 10 Jahren Follow-up wurde kein Phaeochromozytom diagnostiziert. Der zweite Patient mit einem falsch positiven Ergebnis war ein 58-jähriger Mann mit Typ-II-Diabetes, Bluthochdruck und einer langjährigen Vorgeschichte von Schwitzen. Er hatte vor und während des Clonidin-Suppressionstests weiterhin Reboxetin, einen Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, eingenommen. Er hatte uns zu keinem Zeitpunkt darüber informiert. Die abdominale Computertomographie zeigte keine Hinweise auf ein Phaeochromozytom. Er wird in der Diabetesklinik weiter untersucht, und der Blutdruck wurde mit drei blutdrucksenkenden Mitteln gut kontrolliert.
Es ist wichtig zu beachten, dass die Art des Katecholamins, das vom Tumor ausgeschieden wird, die Genauigkeit des Clonidin-Tests beeinflussen kann. Tumoren, die überwiegend Adrenalin sekretieren, können zu falsch negativen Ergebnissen führen, wenn die Diagnose ausschließlich auf dem Noradrenalinspiegel im Plasma beruht. Dies wird in unserer Serie bestätigt. Wenn Bravos raffiniertes Kriterium mit Adrenalin und Noradrenalin angewendet wird, erhöht sich die Empfindlichkeit. Nur ein Patient hatte einen überwiegend Adrenalin-sekretierenden Tumor, der möglicherweise übersehen wurde, wenn während des Tests kein Adrenalin gemessen worden wäre. Ebenso profitieren Patienten mit außergewöhnlich seltenen Tumoren, die nur Dopamin absondern, von denen die meisten bösartig sind, nicht von Clonidin-Suppressionstests.16 Nur signifikante Erhöhungen von Plasma-Dopamin identifizieren diese Tumoren. Tumoren, die nicht überwiegend Noradrenalin sezernieren, sind häufiger bei Menschen mit einer erblichen genetischen Basis. In unserer Serie hatte ein Patient MEN-2B und ein anderer Neurofibromatose. In beiden Fällen waren die Tumoren überwiegend Noradrenalin-sekretierend.
Falsch-negative Ergebnisse können theoretisch auftreten, wenn der Tumor intermittierende sekretorische Aktivität aufweist, da die Messung der Plasma-Katecholamine zu den verschiedenen Zeitpunkten auf unterschiedliche biochemische Aktivitätszustände hinweisen kann.8 Unsere Serie hat gezeigt, dass dies kein großes Problem darstellt. Wenn es so wird, kann das Problem durch Messung der Katecholaminmetaboliten, der Metanephrine, überwunden werden. Diese werden ständig durch die Wirkung von Catechol-O-Methyltransferase auf Katecholamine erzeugt, die aus den Speichern in Tumorzellen austreten, und zeigen daher bei Patienten mit Phaeochromozytom einen konsistenteren Anstieg als Plasma-Katecholamine, was dies unter diesen Umständen zum zuverlässigeren Test macht.17, 18, 19, 20 Es besteht jedoch immer noch die Möglichkeit falsch positiver Ergebnisse, bei denen die Metabolitenspiegel über der oberen Normgrenze liegen, jedoch nicht hoch genug sind, um ein Phaeochromozytom definitiv zu diagnostizieren. Eisenhofer et al.6 haben gezeigt, dass in solchen Fällen Clonidin-Suppressionstests in Kombination mit der Messung von Plasma-Metanephrinen echte von falsch positiven Ergebnissen unterscheiden können. In einer Reihe von 48 Patienten mit Phäochromozytom, die sich einem Clonidin-Test unterzogen, wiesen 16 nach Clonidin normale Noradrenalinspiegel oder -abnahmen auf. Im Gegensatz dazu blieben die Noradrenalinspiegel im Plasma bei allen außer zwei Patienten erhöht. Weitere Studien mit Metanephrinen während des Clonidin-Tests sind erforderlich, und dies ist ein Schritt, den wir selbst unternehmen. Derzeit vergleichen wir in einer neuen Serie die Empfindlichkeit und Spezifität der Messung von basalen und 3 h Post-Clonidin-Plasma-Katecholaminen und Plasma-Metanephrinen. Diese Studie sollte neue Daten darüber liefern, welcher Test am besten geeignet ist.
Grossman et al.13 haben den klinischen Nutzen der Kombination von Clonidin-Suppressionstests und Glucagon-Provokationstests bewertet. Wenn sowohl Glucagon- als auch Clonidin-Tests negativ sind, ist eine Diagnose eines Phaeochromozytoms höchst unwahrscheinlich. Glucagon-Tests müssen jedoch bei sorgfältig ausgewählten Patienten durchgeführt werden, da sie potenziell gefährliche Wirkungen haben.21, 22 In der Grossman-Serie hatte der Clonidin-Suppressionstest eine hohe Sensitivität (97%), aber eine geringe Spezifität (67%), während der Glucagon-Test eine geringe Sensitivität (81%), aber eine hohe Spezifität (100%) aufwies.13 Es kann sein, dass die geringe Spezifität des Clonidin-Tests in ihrer Serie mit der Leistung des Tests bei Patienten mit niedrigeren Katecholaminspiegeln in Ruhe zusammenhängt, und ihre wichtige Studie kann für das Screening von Patienten mit Genmutationen, die mit Phaeochromozytomen assoziiert sind, von größter Relevanz sein. Oft sind diese Tumoren relativ ruhig.
In unserer Analyse der drei literaturbasierten Kriterien für einen positiven Clonidin-Suppressionstest (Tabelle 2) haben wir deutlich gezeigt, dass unter Verwendung von Kriterium 2 (Plasma-Noradrenalin plus Adrenalin >2.96 nmol l-1 bei 3 h Post–Clonidin-Verabreichung oder eine Baseline-Plasma-Noradrenalin plus Adrenalin > 11,82 nmol l-1) ergab die beste diagnostische Genauigkeit mit einer Sensitivität von 93% und einer Spezifität von 95%. Die diagnostische Genauigkeit unter Verwendung dieses Kriteriums würde weiter verbessert, wenn der Patient unter Antidepressiva aus der Analyse entfernt worden wäre, was eine Sensitivität von 100% und Spezifität von 98% ergibt.
Zusammenfassend haben wir in unserem regionalen endokrinen Zentrum festgestellt, dass unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen und unter Verwendung von Kriterien, die auf dem absoluten Noradrenalinspiegel plus Adrenalin basieren, 3 h nach Verabreichung des Arzneimittels gemäß Bravo et al. der Clonidin-Suppressionstest war sowohl sicher als auch genau bei der Untersuchung von Patienten, die mit klinisch vermutetem Phaeochromozytom und / oder mit abnormalen Katecholaminen im Urin an uns überwiesen wurden. Weitere Studien des Clonidin-Tests unter Verwendung von Messungen von Plasmametaboliten sind erforderlich, und ein Vergleich dieser mit freien Katecholaminen wäre wertvoll.
