Blick über das Audiogramm in Ototoxizität im Zusammenhang mit Platin-basierte Chemotherapie

Während es viele Studien gibt, die Ototoxizität im Zusammenhang mit Platin-basierte Chemotherapie berichten, ist die Literatur durch kleine Stichprobengrößen, unzureichende Baseline-Maßnahmen und Nicht-Standard-Berichterstattung über audiometrische Maßnahmen gekennzeichnet. Die in der Literatur berichtete Prävalenz der Ototoxizität auf Platinbasis bei Erwachsenen beträgt etwa 50-80% und bei Kindern 60-90% . Eine hohe interindividuelle Variabilität in Inzidenz und Schweregrad von Hörverlust kann möglicherweise durch Unterschiede in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bestimmter Arzneimittel erklärt werden, einschließlich individueller Anfälligkeitsfaktoren wie Genetik und anderer komorbider Zustände wie Nierenerkrankungen . Einige aufkommende klinische translationale Forschung zeigt, dass die Genotypisierung von Patienten vor der Chemotherapie bei der Vorhersage der Cisplatin-assoziierten Ototoxizität bei der Entscheidung über Behandlungsschemata helfen könnte . Der Schweregrad des Hörverlusts im Zusammenhang mit einer platinbasierten Chemotherapie bei jedem Einzelnen scheint dosisabhängig und kumulativ zu sein .

In diesem Review argumentieren wir, dass die Prävalenz von Hörverlust im Zusammenhang mit platinbasierter Chemotherapie nur durch den konsequenten und angemessenen Einsatz von Hörmaßnahmen in einem strengen prä-, Post- und langfristigen Rahmen robust bestimmt werden kann. Darüber hinaus behaupten wir, dass das Standard-Audiogramm, ein Maß für die Schwelle der reinen Tonerkennung in Ruhe, kein ausreichendes Maß für das reale Hören ist. Die Verwendung eines erweiterten Hochfrequenzaudiogramms (HFA) (10-16 kHz) erleichtert die Früherkennung eines ototoxischen Hörverlusts zu Beginn. Maßnahmen des Sprachverständnisses, sowohl in Ruhe als auch in Lärm, sollten ebenfalls verwendet werden. Darüber hinaus diskutieren wir, dass die Behandlung von Ototoxizität als Synonym für Hörverlust die vorherrschenden Probleme von ausschließt Tinnitus und / oder Ungleichgewicht in dieser Population gefunden. Schließlich sollten Selbstberichtsmessungen der auditorischen oder vestibulären Behinderung zwar unvollkommene Instrumente sein, sie sollten jedoch in Studien zur platininduzierten Ototoxizität zum Tragen kommen, um die Auswirkungen der Ototoxizität zu bestimmen.

Überwachung des ototoxischen Hörverlusts

Der durch ototoxische Medikamente verursachte Hörverlust hat ein relativ vorhersehbares Muster, da er zunächst die äußeren Haarzellen in der Basalwindung der Cochlea bevorzugt schädigt und dann zur Apikalwindung fortschreitet . Daher sind die klassischen Merkmale des arzneimittelinduzierten Hörverlusts bilateral symmetrischer sensorineuraler Hörverlust, der hohe Frequenzen, typischerweise über 8 kHz, beeinflusst , die Schlüsselkomponenten der Diskriminierung von Sprache in Hintergrundgeräuschen und Musikwahrnehmung sind. Cochlea-Schäden schreiten oft unentdeckt fort, bis ein erhebliches Hörkommunikationsproblem offensichtlich wird, was auf einen Hörverlust in den Sprachbereichsfrequenzen hindeutet.

Die konventionelle Reintonaudiometrie (PTA) bleibt die Hauptstütze für die Identifizierung und Kategorisierung Hörbehinderung in vielen Ototoxizitätsklassifizierungssystemen . Ein PTA kann alle Tests umfassen, die Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen, tolerieren können, und dies kann insbesondere für die pädiatrische Bevölkerung gelten . Bei einigen jüngeren Kindern können otoakustische Emissionen eine Gelegenheit darstellen, die Cochlea-Gesundheit ohr- und frequenzspezifisch zu beurteilen . Audiologische Beurteilungen auf Ototoxizität können sich in der Priorität der Testhäufigkeiten und der Testreihenfolge von der Standard-Hörbewertung unterscheiden . Die Hochfrequenzaudiometrie (HFA) ist ein empfindlicheres Instrument zur Früherkennung ototoxischer Veränderungen als die Standard-PTA . HFA erfordert jedoch spezifische Instrumente und zusätzliche Testzeit, und in der Praxis hat eine Änderung des Hörvermögens über 8 kHz im Allgemeinen keinen Einfluss auf die Fortsetzung des Behandlungsschemas. Studien haben die Fähigkeit gezeigt, die frühe arzneimittelinduzierte Cochlea-Schädigung durch einen begrenzten Verhaltenstest-Frequenzbereich, den sogenannten sensitiven Bereich der Ototoxizität (SRO), zu erkennen . Die SRO ist ein Reinton-Screening-Verfahren, bei dem ein Ein-Oktav-individualisierter Frequenzbereich an der Hochfrequenzgrenze des Hörens überwacht wird. Die SRO ist definiert als die höchste Frequenz mit einem Schwellenwert ≤ 100 dB, gefolgt von sechs niedrigeren aufeinanderfolgenden Frequenzen in Schritten von 1/6 Oktave. Das Testen dieser sieben Frequenzen identifiziert ungefähr 90% der anfänglichen ototoxischen Hörverschiebungen . Das SRO-Verfahren ist eine sensible und zeiteffiziente Technik. Die Identifizierung der SRO ist relativ schnell, während die Empfindlichkeit im Vergleich zu PTA und HFA beibehalten wird, und kann mit einem erweiterten Hochfrequenz-Audiometer beurteilt werden .

Klinisch wird Ototoxizität diagnostiziert, indem der Funktionsstatus vor und nach der Verabreichung von ototoxischen Arzneimitteln verglichen wird. Dies verhindert eine ungenaue Diagnose eines iatrogenen ototoxischen Hörverlusts, der tatsächlich durch eine frühere Schwerhörigkeit vor einer Chemotherapie wie Presbykusis oder lärminduzierten Hörverlust verursacht wurde. Dies ist besonders wichtig in der erwachsenen Bevölkerung, da diese Bedingungen ähnliche audiometrische Ergebnisse mit denen von ototoxischen Medikamenten teilen. Der Erhalt von Hörbewertungen vor und nach der Behandlung unterstützt auch die Grundlagen- und klinische Forschung zu Medikamenten oder Interventionen, die die Ototoxizität neutralisieren können, ohne die Wirksamkeit der anti-neoplastischen Fähigkeiten der Chemotherapie zu beeinträchtigen. Ein bereits bestehender Hörstatus in Kombination mit einer kumulativen Cisplatin-Dosis kann bei der Vorhersage des Grades eines ototoxischen Hörverlusts nützlich sein . Ein Instrument, das relativ genaue Vorhersagen über die mögliche Verringerung des Hörvermögens im Vorfeld einer Chemotherapie ermöglicht, wäre für die Beratung vor der Behandlung und die onkologische Behandlungsplanung wertvoll.

Medikamenteninduzierter Hörverlust ist im Allgemeinen irreversibel und tritt dosisabhängig und kumulativ auf . Daher ist ein regelmäßiges Überwachungsprogramm für die Früherkennung von Ototoxizität von entscheidender Bedeutung, das nützliche Informationen zur Minimierung irreversibler Hörverluste sowie zeitnaher Interventionen liefert. Eine Schwerhörigkeit nach Verabreichung von Verbindungen auf Platinbasis kann auch nach Absetzen der Medikation jahrelang fortschreiten , was bedeutet, dass ein Hörverlust nicht nur bei Patienten auftreten kann, die während der Behandlung eine Ototoxizität erlitten haben. Darüber hinaus zeigen neuere Erkenntnisse, dass Platin bei Patienten, die mit Cisplatin behandelt werden, unbegrenzt erhalten bleibt . Daher ist eine Langzeitüberwachung aufgrund des Potenzials eines fortschreitenden oder verzögert auftretenden Hörverlusts erforderlich. Die American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) empfiehlt Bewertungen in 1 und 3 Monaten nach Absetzen der ototoxischen Therapie . Jüngste evidenzbasierte Leitlinien zur Überwachung der Ototoxizität bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen schlugen eine laufende 5-Jahres-Audiometrie vor .

Die Verwendung verschiedener Kriterien und Bewertungssysteme für Ototoxizität hat die Analyse veröffentlichter Daten erschwert interpretieren und hat teilweise zur Variabilität bei der Meldung der Prävalenz von drogeninduziertem Hörverlust in der gesamten Literatur beigetragen . Daher ist die Einheitlichkeit der Klassifizierungssysteme unerlässlich, um die Ergebnisse sowohl in der klinischen Praxis als auch in Studien zu vergleichen. In einem kürzlich erschienenen Übersichtsartikel wurden zahlreiche Klassifizierungssysteme zusammengefasst, die zur Klassifizierung der Cochleotoxizität anhand verschiedener audiometrischer Kriterien entwickelt und verwendet wurden . Beispielsweise sind die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) in der onkologischen Forschungsgemeinschaft als Standard-Bewertungsskala für unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien weit verbreitet. Die audiometrischen Ergebnisse werden nach Schwellwertänderung, Anzahl der betroffenen Frequenzen und Indikation für eine Intervention bewertet (1-4). Die CTCAE-Versionen 4 (2010) und 5 (2017) enthalten jedoch nicht vollständig den funktionalen Unterschied in den Schwierigkeiten, die zwischen einer Änderung des Schwellenwerts von verschiedenen Basislinien auftreten .

Alle verfügbaren Informationen unterstreichen die Bedeutung einer kohärenten und korrekten Hörmessung vor, während und nach einer Chemotherapie, um die Inzidenz und Prävalenz von Schwerhörigkeit im Zusammenhang mit einer platinbasierten Chemotherapie zu bestimmen. Solche Überwachungsprogramme werden jedoch nicht routinemäßig implementiert, obwohl klinische Richtlinien und Empfehlungen für die Ototoxizitätsüberwachung vorliegen .

Hörschwellenwerte sind unzureichend: diskriminierungsmaßnahmen sind erforderlich

Eine von Menschen mit Hörbehinderung geäußerte Beschwerde betrifft Hörstörungen in lauten Umgebungen , obwohl manchmal ein Hörverlust bei routinemäßigen Hörtests nicht festgestellt wird . PTA, das die Tonerkennungsschwelle unterschiedlicher Frequenz in leisem Zustand misst, ist ein schlechter Indikator für die Spracherkennung in Bezug auf die Geräuschfähigkeit und spiegelt daher möglicherweise nicht den dynamischen Hörstatus in der realen Welt wider und prognostiziert auch nicht das durch Hörverlust verursachte Handicap .

Sprachdiskriminierungsfähigkeiten können ebenso beeinträchtigt sein wie die Erkennung von Hörschwellen nach Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie . Das Hören in Lärmprüfungen wird in Ototoxizitätsüberwachungsprogrammen nicht häufig verwendet , Daher werden Herausforderungen bei der Hördiskriminierung und der Sprachverständlichkeit nicht routinemäßig bewertet. Wir schlagen vor, dass die Bewertung der Hörwahrnehmung in Gegenwart von Lärm zusätzlich zum Hören unter ruhigen Bedingungen wertvolle Informationen in die umfassende Hörbewertung einbringt und beim Rehabilitationsplan für das Gehör hilft und daher in der klinischen Praxis umgesetzt werden sollte. Beispiele für klinisch durchführbare Speech-in-Noise-Tests, die schnell verabreicht werden können, sind der Words-In-Noise-Test (WIN) und der Quick Speech-In-Noise-Test (QuickSIN) .

Tinnitus

Tinnitus ist eine subjektive Wahrnehmung von Geräuschen, z. B. Zischen, Pfeifen oder Summen, ohne externe Quelle , die zu erheblichen negativen Auswirkungen auf den psychischen Status und die Lebensqualität führen kann . Tinnitus ist häufiger bei Patienten mit Hörverlust im Vergleich zu normalen Hörpopulationen . In Bezug auf die Ototoxizität traten bei einer Reihe von erwachsenen Patienten, die mit Cisplatin behandelt wurden, 59% Tinnitus auf, während 18% nur einen Hörverlust und 23% beide Symptome aufwiesen . In: Frisina et al. berichtet etwa 40% der Hodenkrebsüberlebenden, die Cisplatin erhielten, klagten über Tinnitus, der signifikant mit vermindertem Hörvermögen korrelierte. Auf der anderen Seite, Arora et al. nur 6 von 57 (10,5%) Patienten hatten Tinnitus unabhängig von der Cisplatin-Dosis und keiner von ihnen hatte über subjektiven Hörverlust geklagt. Eine kürzlich durchgeführte Studie, die die langfristige Ototoxizität bei pädiatrischen Patienten untersuchte, die eine platinbasierte Chemotherapie und / oder Strahlentherapie erhielten, berichtete, dass 66,7% der Patienten über Tinnitus berichteten, obwohl sie möglicherweise ein normales Gehör haben, das durch Standardaudiometrie nachgewiesen wurde . Die Prävalenz von Tinnitus im Zusammenhang mit platininduzierter Ototoxizität ist in der Literatur aufgrund der geringen Forschung in diesem Bereich unklar, wird jedoch wahrscheinlich zu wenig berichtet und unterschätzt .

Vestibuläre Symptome

Vestibuläre Effekte im Zusammenhang mit einer Chemotherapie auf Platinbasis werden in der Literatur im Vergleich zu auditorischen Symptomen seltener beschrieben, können jedoch schwächend sein . Vestibuläre Dysfunktion kann eine Verschlechterung der Lebensqualität auslösen, einschließlich körperlicher Beeinträchtigungen, die das Fahren, Fahrradfahren und andere Aktivitäten mit gutem Gleichgewicht sowie psychische Symptome beeinträchtigen . Mehr als 50% der Patienten mit Schwindel berichten von verminderter Effizienz bei der Arbeit, 27% wechselten ihren Arbeitsplatz, 21% gaben die Arbeit auf und Patienten berichten von anderen erheblichen Auswirkungen auf das persönliche und soziale Leben .

Ototoxische Medikamente werden im Allgemeinen systemisch verabreicht und betreffen daher beide Ohren gleichzeitig. Bilateraler symmetrischer allmählicher vestibulärer Verlust führt normalerweise zu heimtückischem Ungleichgewicht, Haltungsungleichgewicht oder Oszillopsie . Ein kompensierter vestibulärer Verlust kann erst erkannt werden, wenn der Patient andere Hinweise aus dem Sehen und den somatosensorischen Eingaben verliert, z. B. beim Gehen im Dunkeln oder bei gleichzeitiger peripherer Neuropathie . Darüber hinaus gibt es mehrere Faktoren wie die allgemeine Dekonditionierung von Krebspatienten, die die klinische Identifizierung der Vestibulotoxizität erschweren können. Es ist unwahrscheinlich, dass die meisten Patienten intensive Symptome eines Ungleichgewichts haben; daher sollten subtile oder verdächtige Symptome einer vestibulären Beeinträchtigung aufgezeichnet und / oder weiteren Untersuchungen unterzogen werden, z. B. Schwindel, Schwindel, Doppelsehen, Ataxie und Benommenheit . Vestibulotoxizität im Zusammenhang mit platinbasierter Chemotherapie scheint zu wenig untersucht und unterschätzt zu werden . Kliniker sollten auf die Symptome einer vestibulären Beeinträchtigung in dieser Patientenpopulation achten.

Messung der Auswirkungen

Obwohl Tests Hörverlust in einem frühen Stadium erkennen können, sind auch die Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten und die Lebensqualität, die durch Selbstbericht bewertet werden, wichtig. Eine häufige Einschränkung der verfügbaren Systeme zur Einstufung der Cochleotoxizität ist das Fehlen eines Hinweises auf eine signifikante klinische Veränderung des Hörvermögens in Verbindung mit einer verminderten Kommunikationsfunktion und Lebensqualität . Ähnliche audiologische Merkmale bei verschiedenen Personen können unterschiedliche Kommunikationsschwierigkeiten aufweisen . Selbstberichte über Hörschwierigkeiten haben im Allgemeinen eine höhere Prävalenz als Testmaßnahmen in Bevölkerungsstudien , und Patienten können eine wesentlich größere Hörbehinderung und Behinderung aufweisen, als dies aus den Ergebnissen des Audiogramms zu erwarten wäre .

Selbstberichtsmaßnahmen für Kommunikationsschwierigkeiten sollten audiometrische Untersuchungen im Überwachungsprotokoll ergänzen, um Behandlungspläne und Hörrehabilitation zu leiten sowie ein besseres Verständnis der Inzidenz und Belastung von Ototoxizität. Ein Beispiel für von Patienten berichtete Werkzeuge ist die Skala der Chemotherapie-induzierten Neurotoxizität (SCIN) . Die Patienten antworten in vier Kategorien ‘gar nicht’, ‘ein wenig’, ‘ziemlich viel’ und ‘sehr viel’ auf die Fragen: ‘Haben Sie unter Hörminderung gelitten?’ und ‘Hast du unter Klingeln in deinen Ohren gelitten?’. Die Auswirkungen von Tinnitus und Schwindel auf die Lebensqualität können anhand des Tinnitus-Handicap-Inventars (THI) bzw. des Schwindel-Handicap-Inventars (DHI) bewertet werden. Die Verwendung von Fragebögen in der pädiatrischen Population wird derzeit nicht durch validierte Instrumente unterstützt.