Cäsium-131-Brachytherapie bei rezidivierenden Hirnmetastasen: dauerhafte Bergungsbehandlung bei zuvor bestrahlten Metastasen

Diskussion

Diese Studie zeigt, dass die intraoperative Brachytherapie mit Cs-131 wirksam sein kann geliefert als erfolgreiche Bergungstherapie für rezidivierende Hirnmetastasen. Während eine Samenaktivität von 2.4 U wird im Allgemeinen verwendet, um neu diagnostizierte Hirnmetastasen zu behandeln, wir verwendeten ein niedrigeres medianes Aktivitätsniveau von 2.25 U in der Bergungseinstellung, um die vorherige Bestrahlung zu berücksichtigen und Komplikationen im Zusammenhang mit kumulativer Toxizität zu vermeiden. Unser erster Patient wurde jedoch mit 3,01 U Aktivität pro Seed behandelt und entwickelte eine leichte asymptomatische RN, die 5 Monate nach der Operation im MRT sichtbar war, und wurde mit Dexamethason behandelt. Die ADC um den Hohlraum betrug bei diesem Patienten 1,43 mm2 / s im Vergleich zu einer kontralateralen ADC der weißen Substanz von 0,84 mm2 / s. Als er 7 Monate nach der Operation zur Nachsorge verloren ging, wurde seine Steroiddosis verringert und er blieb asymptomatisch. Aus dieser Erfahrung lernten wir, die Samenaktivität zu senken, und so wurden spätere Patienten mit niedrigeren Samenaktivitätsniveaus behandelt. Wir fanden heraus, dass dieser Ansatz ein signifikantes postoperatives Ödem oder RN vermeidet und dennoch hervorragende lokale Kontrollraten bietet.

Ein verbessertes Überleben bei Patienten mit metastasierter Hirnerkrankung kann mit einem häufigeren lokalen Rückfall einhergehen, der die Behandlung und Behandlung wiederkehrender Hirnmetastasen erfordert. Salvage-Therapieoptionen umfassen Resektion allein oder Resektion gefolgt von adjuvanter Therapie (SRS oder WBRT), wiederholter SRS, WBRT und Resektion mit intraoperativer Brachytherapie. In den meisten Fällen hat sich gezeigt, dass eine Operation allein als Bergungsbehandlung unzureichend ist. Die erneute Bestrahlung stellt eine enorme Herausforderung dar, da sie berechtigte Bedenken hinsichtlich der Überschreitung der Gewebetoleranz gegenüber Strahlung und der Induktion von RN aufwirft.17,23 WBRT verringert zwar die Rezidivraten auf 10% -20%, verringert jedoch die Lebensqualität (QOL) und führt zu neurokognitiven Defiziten.7,10,12,15,32,40 Aus diesem Grund wurde bei Patienten, die eine Bergung von Hirnmetastasen benötigen, auf die Verwendung fokaler Strahlung in Form von SRS oder Brachytherapie geachtet (Tabelle 4).

Die Verwendung von SRS als Bergungstherapie hat zugenommen, und mehrere Institutionen haben diese Technik als neuen Behandlungsstandard übernommen. Rohe lokale Kontrollraten reichen von 60% -87% 8,22,50,51 mit 1-jährigen versicherungsmathematischen lokalen Kontrollraten von 60% -91% bei 1 Jahr.8,33,37,41,58 Das ideale Ziel für SRS ist ein kleiner runder Hohlraum, und Tumorhöhlen unregelmäßiger Form oder größerer Größe (> 2 cm) stellen eine Herausforderung bei der Entwicklung eines Behandlungsplans mit einem hohen Maß an Konformität dar. In der Tat wurde gezeigt, dass größere Tumorhöhlen, die mit postoperativem SRS behandelt wurden, eine schlechte lokale Kontrolle aufweisen, die sich aus weniger konformen Behandlungsplänen ergibt.9 Darüber hinaus ist bei mit SRS bestrahlten Patienten das Volumen des bestrahlten Gewebes ein klarer Prädiktor für symptomatische RN.4,40 Aus diesem Grund kann die Brachytherapie eine Rolle bei der Behandlung großer oder unregelmäßig geformter rezidivierender Tumoren spielen. Unser medianer Tumorhöhlendurchmesser von 2,9 cm ist signifikant größer als die in den meisten SRS-Studien berichteten medianen Hohlräume, und dennoch ist unsere lokale Kontrollrate vergleichbar. Darüber hinaus ist die Brachytherapie mit Cs-131 ohne symptomatische RN im Vergleich zur gesamten Kohorte in den oben genannten SRS-Studien überlegen. Bei der Untersuchung jener Studien, die Ergebnisse und Nebenwirkungen liefern Daten für Tumoren > 2 cm, die schlechteren Raten der lokalen Kontrolle (91% gegenüber 62% nach 1 Jahr8) und höhere Raten von RN (1.6% vs. 7%37) in dieser Kohorte im Vergleich zu kleineren Tumoren macht die Vorteile der Cs-131-Brachytherapie noch deutlicher.

Die Brachytherapie ermöglicht es, eine hohe Strahlendosis in einem lokalisierten Bereich mit einem sehr steilen Dosisabfall zu verabreichen, wodurch ein unregelmäßiges Tumorbett abgedeckt wird, aber angrenzendes normales Hirngewebe geschont wird.34,38 Es ist bekannt, dass ein Konformitätsindex ≥ 0,8, wie von Paddick beschrieben, bei multivariater Analyse in 1 Studie mit mit SRS behandelten Patienten mit lokalem Versagen assoziiert ist.56 Die Autoren dieser Studie nehmen an, dass diese Daten die Gründe für eine Operation stützen, gefolgt von einer Strahlentherapie, die zur Behandlung von Hirnmetastasen in die Höhle gebracht wird. Alle unsere Patienten hatten einen Konformitätsindex unter 0,8, obwohl unser 1 Patient mit Lokalrezidiv einen Konformitätsindex von 0,7 hatte.

Ein sehr steiler Dosisabfall ist ein Merkmal, das die Brachytherapie bei Patienten, die eine Salvage-Therapie benötigen, zu einer attraktiven Option macht, da sie eine RN in einem zuvor strahlenexponierten Gehirn vermeiden kann. Brachytherapie ist auch kostengünstiger als WBRT oder SRS.53 Darüber hinaus besteht bei Patienten, die als Erstrettungstherapie operiert werden, ein radiobiologischer Vorteil bei der Verabreichung einer sofortigen Strahlentherapie, um die Repopulation von Krebszellen auszuschließen, die typischerweise etwa 4 Wochen nach der Resektion auftritt. Kontinuierliche Dosisratenstrahlung der Brachytherapie bei 0,3-3,5 Gy / h hemmt die Mitose und bewirkt, dass sich proliferierende Tumorzellen in G2, einer strahlenempfindlichen Phase des Zellzyklus, ansammeln.20 Hypoxische Zellen, die mit Brachytherapie behandelt werden, weisen aufgrund der beeinträchtigten Reparatur von subletalen Schäden unter hypoxischen Bedingungen eine geringere Strahlenresistenz auf35 und die Möglichkeit, dass hypoxische Zellen während der Behandlung wieder mit Sauerstoff versorgt werden.20

Die Kritik an der Brachytherapie konzentrierte sich auf die hohen RN-Raten, die in einigen Serien berichtet wurden, in denen die Modalität zur Behandlung neu diagnostizierter Metastasen verwendet wurde. Diese Serien umfassten eine stereotaktische Biopsie, gefolgt von permanenten hochdosierten Implantaten25, und die Behandlung wurde bei rezidivierenden Läsionen durchgeführt, die auf WBRT5,48 oder gleichzeitig verabreichtes WBRT refraktär waren.58 In jüngerer Zeit wurde über die Anwendung der Brachytherapie zur lokalen Kontrolle neu resezierter Metastasen ohne WBRT berichtet. In diesen Serien war RN häufiger bei der Verwendung von hochdosierter temporärer Brachytherapie, wie dem Glia-Site-Ballon, und es wurde berichtet, dass es mit einer Rate von 23% auftrat.47 In der kontinuierlichen niedrigdosierten permanenten Brachytherapie wurden von Bogart et al., die I-125–Samen mit einer Aktivität von 0,32-0,45 mCi und einer kumulativen Dosis von 80-160 Gy unter Verwendung eines Medians von 13 Samen6,46 verwendeten, aber eine lokale Kontrolle von nur 80% erreichten. In: Huang et al. berichtete über eine RN-Rate von 21% in ihrer neu diagnostizierten Kohorte unter Verwendung eines Medians von 35 I-125-Samen mit einer medianen Aktivität von 0,30 mCi und einer medianen Dosis von 800 Gy an der Oberfläche (200 Gy bis zu einer Tiefe von 1 cm), was eine berichtete lokale Kontrolle von 92% ergab.25 Diese Daten deuten darauf hin, dass eine geringere Samenaktivität in Verbindung mit einer niedrigeren verschreibungspflichtigen Dosis die RN-Rate mit nur minimalen Auswirkungen auf die lokale Kontrolle verringert.

Wir haben die oben genannten Informationen bei der Entwicklung der Behandlung mit Cs-131 sorgfältig berücksichtigt, um die Inzidenz von RN in dieser Hochrisikopopulation zu minimieren. Die erniedrigte Seed-Aktivität von Cs-131 und die Dosisverordnung in unserer Studie erzielten nicht nur eine hohe lokale Kontrollrate, sondern führten auch zu keinem Auftreten von symptomatischer RN, was im Vergleich zu veröffentlichten Studien zur Salvage-Therapie bei Hirnmetastasen günstig ist (Tabelle 4). Es sollte beachtet werden, dass die Unterscheidung von RN von Pseudoprogression oder Rezidiv bei der Bildgebung eine Herausforderung bleibt. Da ADC umgekehrt mit der Tumorzellularität korreliert, Mehrere Studien haben vorgeschlagen, diffusionsgewichtete Bildgebungstechniken zu verwenden, um dieses Problem anzugehen, und wir haben diesen Ansatz in unserer aktuellen Studie verwendet, da keine Fälle vorliegen, in denen eine erneute Resektion erforderlich wäre, die eine pathologische Differenzierung ermöglicht hätte.9

Der Grund für den Einsatz von Cs-131 anstelle von I-125 liegt in mehreren physikalischen und radiobiologischen Vorteilen von Cs-131. Die hohe mittlere Energie von Cs-131 von 29 keV ermöglicht es, weniger radioaktive Samen pro gegebenem Volumen zu implantieren. Zusätzlich, während I-125 eine Dosisrate von 0,069 Gy / h hat, hat Cs-131 eine höhere Dosisrate von 0,342 Gy / h. Im Wesentlichen bedeutet dies, dass nach der Implantation mit Cs-131 90% der Dosis in 33 Tagen absorbiert werden, im Gegensatz zu nur 32% der Dosisaufnahme, die mit I-125 im gleichen Zeitraum auftritt. Diese kurze Halbwertszeit von 9,69 Tagen (im Vergleich zu 59,4 Tagen für I-125) sorgt für eine kürzere durchschnittliche Lebensdauer des radioaktiven Samens. Sollte die systemische Therapie nach der Seed-Implantation begonnen werden, begrenzt die kurze Halbwertszeit von Cs-131 die Zeit, in der der Patient sowohl der Bestrahlung als auch der systemischen Therapie ausgesetzt ist, wodurch die Überlappung der behandlungsbedingten Toxizitäten möglicherweise minimiert wird. Außerdem, weil Hohlraumschrumpfung, Ein schlecht verstandener Prozess, der die Samen im Laufe der Zeit progressiv näher zusammenbringt,3,14,29,57 erschwert die Verwendung der Brachytherapie, Ein größerer Anteil der in der Frühphase nach der Operation abgegebenen Gesamtdosis schont mehr normales Gewebe vor Strahlenbelastung. Unsere Gruppe fand eine nicht signifikante Abnahme des Hohlraumvolumens im 1. Monat nach der Operation, dem Zeitraum, in dem die überwiegende Mehrheit der Cs-131-Dosis abgegeben wird.54 Ein Isotop mit einer längeren Halbwertszeit wie I-125 würde nach der Operation länger eine signifikante Dosis abgeben, wenn die Auswirkungen einer sich ändernden Hohlraumdynamik signifikanter sein könnten.

Wir haben mehrere Maßnahmen ergriffen, um den Grad der Schrumpfung der Kavität nach dem Einlegen der Samen zu verringern. Die Samen wurden nicht einzeln platziert, sondern durch zugfeste Schnüre befestigt. Diese Saiten säumten den Hohlraum wie Fassdauben, Aufrechterhaltung eines gewissen Drucks nach außen auf den Hohlraum, damit er nicht zusammenbricht. Ebenso wurde Fibrinkleber über die Samen gelegt, um nicht nur zu verhindern, dass sie sich bewegen, sondern um zusätzlichen Druck nach außen auf den Hohlraum zu erzeugen, um ein Schrumpfen des Hohlraums zu verhindern.54, da der Großteil der Massenwirkung der Tumormasse nach der ersten Operation gelindert wurde, was durch die 69 angezeigt wird.6% Schrumpfung des Hohlraumvolumens vor der Samenplatzierung, die Aufrechterhaltung eines kleineren Restvolumens während des Behandlungszeitraums beeinträchtigte das chirurgische Ziel der Linderung des Masseneffekts nicht.

Der Erfolg der intrakavitären Brachytherapie und die niedrigen RN-Raten müssen durch die erhöhte Komplikationsrate gemildert werden. Wundheilung, Infektion und Krampfanfälle sind bei diesen Patienten keine trivialen Probleme und können sich auf ihr Gesamtüberleben sowie ihre Lebensqualität auswirken. Unsere Serie umfasste 3 Patienten mit postoperativen Infektionen; Ihre erneuten Operationen waren jedoch nicht einfach. Der erste Patient hatte sich zuvor 2 Kraniotomien und 2 Bestrahlungen unterzogen und war HIV-positiv, mit einer CD4 + -Zahl von 413 kurz vor der Operation. Der zweite Patient hatte sich 4 vorherigen Kraniotomien und 6 vorherigen Strahlenbehandlungen unterzogen, und der dritte hatte sich 2 vorherigen Kraniotomien und 2 vorherigen Strahlenbehandlungen unterzogen. Daher waren dies mehrfach wiederkehrende Tumoren. Es gibt nur sehr wenige Daten zum Infektionsrisiko bei Patienten, die ihre dritte oder sogar fünfte Kraniotomie mit mehreren Strahlenbehandlungen dazwischen haben, und zweifellos sind die Raten höher als bei Patienten, die sich ihrer ersten oder sogar zweiten Operation unterziehen. Darüber hinaus wurde berichtet, dass CD4 + -Werte unter 500 unabhängig voneinander mit höheren Raten chirurgischer Wundinfektionen assoziiert sind.1 Dennoch empfehlen wir bei diesen Patienten die folgenden Manöver, um die postoperative Infektionsrate zu verringern. Der Knochen und die Wunde sollten vor dem Verschluss zusätzlich zur Standardspülung mit Antibiotika mit Betadin und Vancomycinpulver gespült werden, und ein plastischer Chirurg sollte beim Wundverschluss helfen.2,19,45 Diese Risiken müssen mit den Auswirkungen der Behandlung auf das Überleben und das progressionsfreie Überleben in Einklang gebracht werden, und offene Gespräche mit den Patienten sind für die individuelle Auswahl der besten Behandlung unerlässlich.