Chirale Medikamente

In den letzten Jahren gab es eine zunehmende Anzahl von chiralen neuen chemischen Einheiten (NCEs), die in die Pipeline der Pharmaunternehmen gelangten. Die meisten dieser NCEs enthalten nur ein asymmetrisches Zentrum, so dass theoretisch zwei Enantiomere des Arzneimittels verfügbar sind. Es ist allgemein bekannt, dass manchmal nur eines der Enantiomere eine therapeutische Wirkung hat, während das andere eine völlig andere Wirkung, gar keine Wirkung oder sogar unerwünschte Nebenwirkungen haben kann. Das kontinuierliche Interesse an der Entwicklung reiner chiraler Medikamente fördert die Entwicklung neuer asymmetrischer Synthesemethoden, aber manchmal trübt oder vernachlässigt der Fokus auf diese Entwicklung gängige Methoden.

Chirale Medikamente

Diese Vernachlässigung hat eine Reihe von Gründen, darunter wissenschaftliche und Marketingkomponenten, aber manchmal auch Unkenntnis der Feinheiten bei der Entwicklung kommerzieller Medikamente. Ein bekannter Trend in den letzten Jahren war die Vermarktung einzelner Enantiomere bekannter racemischer Mischungen mit großen Verkaufserfolgen wie Escitalopram (1) und Esomeprazol (2); aber von diesem Punkt an hat sich die Idee der asymmetrischen Synthese, die von Anfang an ein wesentlicher Bestandteil des Wirkstoffforschungsprozesses ist, erweitert. Es stehen jedoch drei Möglichkeiten zur Verfügung, um das gewünschte Enantiomer einer Verbindung zu erhalten: Erstens die enantioselektive Synthese der Verbindung; zweitens die chirale präparative HPLC; und drittens eine klassische racemische Auflösung der Mischung.

Obwohl aus wirtschaftlicher Sicht die asymmetrische Synthese die beste Lösung sein kann, ist die Entwicklung asymmetrischer Methoden in der Regel für die Entwicklungsphasen des Projekts sinnvoll, in denen die Kosten alles sind, es braucht Zeit und Mühe. Ein großer Schwerpunkt wurde auf die Entwicklung asymmetrischer homogener Katalysatoren und Biokatalysatoren (d. H. Enzyme) gelegt, aber für die präklinischen Versuche werden schnell Chargen von Hunderten von Gramm enantiomerenreiner Verbindung benötigt, ein Problem, mit dem die Entwicklung jeden Tag konfrontiert ist.

Beim Balancieren einer asymmetrischen Synthese vs. einer racemischen Synthese sind einige zusätzliche Punkte zu beachten:

1. Es kann besser sein, zuerst beide Enantiomere auszuprobieren. Gemäß den FDA-Richtlinien ist es im Allgemeinen wichtiger, beide Enantiomere klinisch zu bewerten und nur eines zu entwickeln, wenn beide Enantiomere pharmakologisch aktiv sind, sich aber signifikant in Potenz, Spezifität oder maximaler Wirkung unterscheiden, als wenn ein Isomer im Wesentlichen inert ist.’ (3)

2. Aus regulatorischer Sicht sollten beide Enantiomere getestet werden: Um die Pharmakokinetik eines einzelnen Enantiomers oder einer Mischung von Enantiomeren zu bewerten, sollten Hersteller frühzeitig in der Arzneimittelentwicklung quantitative Assays für einzelne Enantiomere in In-vivo-Proben entwickeln. Dies ermöglicht die Bewertung des Potenzials für die Interkonversion und des Absorptions-, Verteilungs-, Biotransformations- und Ausscheidungsprofils (ADBE) der einzelnen Isomere.'(3)

3. Es ist nicht immer möglich, beide Enantiomere mit einer asymmetrischen Synthese herzustellen, insbesondere in der Biokatalyse. I.e., Enzym X macht es das gewünschte Enantiomer, aber es gibt kein Antienzym X (oder ein anderes anderes Enzym), das das andere Enantiomer macht.

4. Die Entwicklung einfacherer Methoden, die als weniger herausfordernd und / oder sogar technologisch veraltet wahrgenommen werden, kann dazu dienen, mögliche Herausforderungen von Wettbewerbern zu blockieren und die Lebensdauer eines Arzneimittels zu verlängern. (4)

Chirales präparatives HPCL ist eine ausgezeichnete Lösung in den präklinischen Stadien, da es sowohl reine Enantiomere für die anfängliche Aktivität als auch toxikologische Assays liefert, aber normalerweise zu teuer ist, um in der Herstellung verwendet zu werden, obwohl es Ausnahmen wie Escitalopram gibt. (5)

Schließlich verwendet das racemische Trennverfahren das racemische Gemisch als Ausgangsmaterial für einen Kristallisationsprozess, bei dem ein chirales Adjuvans eingeführt, ein Salz des gewünschten Enantiomers abgetrennt und das einzelne Enantiomer freigesetzt wird. Obwohl dieser Prozess mindestens die Hälfte des Rohmaterials abgibt, wird es schnell entwickelt, macht das Produkt mit guter chemischer und optischer Reinheit und es ist billig. Es ist eine beliebte Methode und viele Medikamente werden durch einen racemischen Auflösungsprozess hergestellt.

Als Studienfall trat einer unserer Kunden mit der Bitte an uns heran, eine racemische Auflösungsmethode für einen vielversprechenden präklinischen Kandidaten zu entwickeln. Erste Assays zeigten, dass das Enantiomer S eine bessere Aktivität zeigte als das R. Die Chiralität kam von einer Dimethylamino-Einheit, die mittels einer aminativen Reduktion eines Ketons eingeführt wurde. In zwei Schritten erhielten wir die Details einer einfachen Route, da auch der benötigte Baustein für die Kupplung geliefert wurde. Eine Methode zur enantioselektiven Synthese der Verbindung wurde entwickelt, aber um Ansprüche an geistiges Eigentum abzudecken und eine schnellere Lieferung größerer Chargen enantiomerenreiner Verbindung für die bevorstehenden Versuche zu ermöglichen, war eine klassische racemische Auflösung erforderlich. Wir wendeten Design of Experiment (DoE) -Prinzipien, Parallelisierungstechniken und analytische Fähigkeiten auf das Problem an und boten unserem Kunden in acht Wochen nicht eine, sondern zwei Lösungen mit einer breiteren Palette von Bedingungen an, um eine Wahl zu treffen.

Als Fazit hat jede Alternative Vor- und Nachteile. Nicht nur die Kosten müssen berücksichtigt werden, sondern auch der Zeitdruck, die technologische Machbarkeit und die Abdeckung wichtiger Fragen des geistigen Eigentums, wenn das Produkt den regulatorischen Phasen gegenübersteht.

(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) ist das einzelne Enantiomer von Citalopram (Celexa/Cipramil).

(2) Esomeprazol (Nexium) ist das einzelne Enantiomer von Omeprazol (ein Generikum).

(3) FDA: Entwicklung neuer stereoisomerer Arzneimittel (siehe FDA-Website)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) Hergestellt von Lundbeck unter Verwendung der simulierten bewegten Bettchromatographie.