Cholesterin
Cholesterin Biosyntheseedit
Die Cholesterinbiosynthese findet im glatten endoplasmatischen Retikulum praktisch aller Zellen von Wirbeltieren statt. Durch Isotopenmarkierungsstudien zeigten Rittenberg und Bloch, dass alle Kohlenstoffatome des Cholesterins letztendlich aus Acetat in Form von Acetyl-Coenzym A stammen. Es dauerte ungefähr weitere 30 Jahre Forschung, um die Grundzüge der Cholesterinbiosynthese zu beschreiben, aber viele enzymatische und mechanistische Details sind bis heute unbekannt. Die Hauptschritte der Cholesterinsynthese sind:
| Beschreibung | Reaktion | Ausgangssubstrat | Enzym | Endprodukt |
| Kondensation von zwei Molekülen Acetyl-CoA | 2 Acetyl-CoA | Acetoacetyl-COA-Thiolase | Acetoacetyl-CoA- | |
| Kondensation eines Moleküls Acetyl-CoA mit Acetoacetyl-CoA | acetoacetyl-CoA und Acetyl-CoA | HMG-CoA-Synthase | 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) | |
| Reduktion von HMG-CoA durch die NADPH | HMG-CoA | HMG-COA-Reduktase | Mevalonat und CoA | |
| Phosphorylierung von Mevalonat | Mevalonat | Mevalonatkinase | Mevalonat-5-phosphat | |
| Phosphorylierung von Mevalonat-5-phosphat | Mevalonat-5-phosphat | Fosfomevalonato-Kinase | 5-Pirofosfomevalonato | |
| Phosphorylierung des 5-pirofosfomevalonato | 5- pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato-Decarboxylase | 3-fosfomevalonato-5-pyrophosphat | |
| Decarboxylierung des 3-Fosfomevalonato-5-pyrophosphats | 3- fosfomevalonato-5-pyrophosphat | Pirofosfomevalonato-decarboxylase | Pyrophosphat Δ3-isopentenilo | |
| Isomerisierung des Pyrophosphats Isopentenilo | Pyrophosphat-Isopentenilo | Isopentenilpyrophosphat-Isomerase | 3,3-Dimetilalilpyrophosphat | |
| Kondensation von 3,3-Dimetilalilpyrophosphat (5C) und Pyrophosphatisopentenilo (5C) | 3,3-Dimetilalilpyrophosphat und Pyrophosphatisopentenilo | Geraniltransferase | Pyrophosphatgeranyl (10C) | |
| Kondensation von Pyrophosphat Geranyl (10C) und Pyrophosphat Isopentenilo (5C) | Pyrophosphat Geranyl und Pyrophosphat isopentenilo | Geranil transferase | Farnesyl Pyrophosphat (15C) | |
| Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat (15C) | 2 Farnesylpyrophosphat | Squalenosynthase | Squalen (30 C) | |
| Reduktion von Squalen durch NADPH, wobei man Sauerstoff gewinnt, der aus dem molekularen Sauerstoff (O2) stammt) | Squalen | Squalenepoxidase | Squalen-2,3-epoxid | |
| Cyclisierung von Squalen-2,3-epoóxido | Squalen-2,3-epoxid | Lanosterolcyclase | Lanosterol | |
| 19 reaktionen sind aufeinanderfolgend, noch nicht vollständig geklärt, an denen viele Enzyme beteiligt sind, die das Lanosterol durch eine Vielzahl von Vermittlern in Cholesterin umwandeln, unter denen Zimosterin und 7-Dehydrocholesterin hervorstechen | Lanosterol | Cholesterin |
Cholesterin-Biosynthese.
Kurz gesagt, diese Reaktionen können wie folgt gruppiert werden:
- Drei Acetyl-CoA-Moleküle verbinden sich zu Mevalonat, das zu 3-Phosphomevalonat-5-Pyrophosphat phosphoryliert wird.
- 3-Phosphomevalonat-5-pyrophosphat wird decarboxyliert und zu Isopentenylpyrophosphat dephosphoryliert.
- Die sukzessive Assemblierung von sechs Isopentenylpyrophosphatmolekülen erzeugt Squalen über Geranylpyrophosphat und Farnesylpyrophosphat.
- Squalen Cycling gibt Lanosterol.
- Lanosterol wird nach zahlreichen aufeinanderfolgenden, enzymatisch katalysierten Reaktionen mit Eliminierung von drei Methyl– (-CH3) -Gruppen, Verdrängung einer Doppelbindung und Reduktion der Seitenketten-Doppelbindung in Cholesterin umgewandelt.
Abbau von Cholesterinbearbeiten
Der Mensch kann die Struktur des Cholesterins nicht zu CO2 und H2O verstoffwechseln. Der intakte Sterolkern wird aus dem Körper entfernt und in Säuren und Gallensalze umgewandelt, die in der Galle in den Darm ausgeschieden werden, um im Kot verworfen zu werden. Ein Teil des intakten Cholesterins wird in die Galle in den Darm ausgeschieden, der von Bakterien in neutrale Steroide wie Coprostanol und Cholestanol umgewandelt wird.
Der vollständige Abbau von Cholesterin und seinen Derivaten tritt bei bestimmten Bakterien auf; Der Stoffwechselweg ist jedoch noch unbekannt.
Regulierung des Cholesterinsbearbeiten
Die Cholesterinproduktion beim Menschen wird direkt durch die Konzentration von Cholesterin im endoplasmatischen Retikulum von Zellen reguliert, die eine indirekte Beziehung zu den Plasmaspiegeln von Cholesterin in Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL) aufweist. Eine hohe Aufnahme von Cholesterin in Lebensmitteln führt zu einer Nettoabnahme der endogenen Produktion und umgekehrt. Der Hauptregulationsmechanismus der zellulären Cholesterinhomöostase liegt offenbar in einem komplexen molekularen System, das sich auf SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 und 2) konzentriert. In Gegenwart einer kritischen Konzentration von Cholesterin in der Membran des endoplasmatischen Retikulums bilden SREBPs Komplexe mit zwei anderen wichtigen regulatorischen Proteinen: SCAP (SREBP-cleavage activating protein) und Insig (Insulin induced gene) 1 und 2. Wenn die Cholesterinkonzentration im endoplasmatischen Retikulum abnimmt, dissoziieren die Insigs vom SREBP-SCAP-Komplex, so dass der Komplex zum Golgi-Apparat wandern kann, wo SREBP sequentiell von S1P und S2P gespalten wird (Proteasen an Stelle 1 und 2: Proteasen an Stelle 1 bzw. 2). Das gespaltene SREBP wandert in den Zellkern, wo es als Transkriptionsfaktor wirkt, der an das SRE (Sterin Regulatory Element: sterolregulatorisches Element) einer Reihe von Genen, die für die zelluläre und Körperhomöostase von Sterolen relevant sind und deren Transkription regulieren. Zu den Genen, die durch das Insig-SCAP-SREBP-System reguliert werden, gehören die des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors (LDLR) und der Hydroxy-Methyl-Glutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), des limitierenden Enzyms im Biosyntheseweg von Cholesterin.Das folgende Diagramm zeigt die obigen Konzepte grafisch:
Nach der Aufklärung der zellulären Mechanismen der endozytären Aufnahme von Lipoproteincholesterin, für die sie 1985 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet wurden, haben Michael S. Brown und Joseph L. Goldstein direkt an der Entdeckung und Charakterisierung des SREBPs-Regulationsweges des Körpercholesterins teilgenommen. Diese Fortschritte waren die Grundlage für ein besseres Verständnis der Pathophysiologie verschiedener menschlicher Krankheiten, hauptsächlich atherosklerotischer Gefäßerkrankungen, der Haupttodesursache in der westlichen Welt durch akuten Myokardinfarkt und Schlaganfall, und der Grundlage der Pharmakologie der stärksten hypocholesterinämischen Arzneimittel: Statine.
Es ist wichtig zu beachten, dass eine lipidsenkende Therapie konsistent mit einer Verringerung der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität und des Schlaganfallrisikos verbunden ist. Der Behandlung mit Statinen wurde klassisch eine hohe Häufigkeit von Nebenwirkungen zugeschrieben, hauptsächlich auf Muskelebene in Form von Myalgie. Randomisierte, doppelblinde Studien, in denen Statine mit Placebo verglichen wurden, zeigen eine ähnliche Häufigkeit von Myalgie bei Patienten, die Statine einnahmen, und bei Patienten, die nur Placebo einnahmen, was den Einfluss der Suggestion auf die Wahrnehmung dieser nachteiligen Wirkung belegt. Dies nennt man den Nocebo-Effekt.
