Choriocapillaris-Verlust bei fortgeschrittener altersbedingter Makuladegeneration

Zusammenfassung

Der Zweck dieser Übersicht ist es, den aktuellen Kenntnisstand zum Choriocapillaris-Verlust bei fortgeschrittener Makuladegeneration (AMD) zusammenzufassen. Mehrere histopathologische Studien an Tiermodellen und menschlichen Augen hatten gezeigt, dass die Choriocapillaris-Dichte mit zunehmendem Alter abnimmt. Die Rolle des Choriocapillaris-Verlusts bei AMD und ihren fortgeschrittenen Formen, entweder der choroidalen Neovaskularisation (CNV) oder der geografischen Atrophie (GA), ist jedoch noch unklar. Einige Autoren haben die Hypothese aufgestellt, dass der Verlust von Choriocapillaris einer offenen Atrophie des Pigmentepithels der Netzhaut vorausgehen könnte. Andere haben die Hypothese aufgestellt, dass die Ablagerung von Komplementkomplexen auf und um die Choriocapillaris mit dem bei früher AMD beobachteten Gewebeverlust zusammenhängen könnte. Die Entwicklung von Bildgebungsmodalitäten wie der optischen Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA) hat zu einem besseren Verständnis der zugrunde liegenden physiopathologischen Mechanismen bei AMD geführt. OCTA zeigte Atrophie von choriocapillaris unterhalb und jenseits der Region der Photorezeptoren und RPE-Verlust, in Übereinstimmung mit früheren histopathologischen Studien. Die Entwicklung der OCTA-Technologie legt nahe, dass CNV aus Regionen mit schwerer Choriocapillaris-Veränderung zu stammen scheint. Es wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der Entwicklung und des Fortschreitens von GA und CNV erzielt. Die In-vivo-Untersuchung der Choriocapillaris mit OCTA kann zu neuen Erkenntnissen über die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen bei AMD führen.

1. Einleitung

Eine wichtige biologische Funktion des Choriocapillaris besteht darin, das RPE und die äußere neurosensorische Netzhaut mit Sauerstoff und Metaboliten zu versorgen, was den einzigen Weg für den Stoffwechselaustausch in der Netzhaut innerhalb der fovealen avaskulären Zone darstellt. Dieser Weg ist auch dafür verantwortlich, die Abfälle aus der neurosensorischen Netzhaut zu entfernen und zu recyceln .

Altern ist ein komplexer multifaktorieller Prozess, der zu ultrastrukturellen Veränderungen des retinalen Pigmentepithels (RPE), der Bruch-Membran und der Choriocapillaris führt . Elektronenmikroskopie hat gezeigt, dass im Alter von menschlichen Bruch-Membran Anomalien analog zu dem, was in deskriptiven und experimentellen Studien der menschlichen systemischen vaskulären Alterung und Atherosklerose beobachtet wurde . Normale Alterungsveränderungen der Choriocapillaris wurden sowohl in experimentellen Mausmodellen als auch in menschlichen Augen beschrieben , einschließlich ultrastruktureller Schäden an den Endothelzellen und Choriocapillaris-Atrophie . Interessanterweise ist der Glomerulus der Niere aufgrund ihrer gemeinsamen biologischen Filtrationsfunktionen und molekularen Ähnlichkeiten ihrer Basalmembranen ein Vergleichsorgan für den RPE-Bruch-Membrankomplex. Einige dieser Alterungsveränderungen im Auge sind vergleichbar mit Veränderungen der Nierentubulusepithelzellen, die mit akuter interstitieller Nephritis und akuter tubulärer Nekrose einhergehen . Ramrattan und Kollegen zeigten in einer morphometrischen Studie von 95 ungepaarten normalen menschlichen alternden Augen, dass die Dichte der Choriocapillaris mit dem Alter abnimmt . Choriocapillaris-Endothelzellfensterverlust wurde auch neben großen äußeren kollagenen Schichtablagerungen beobachtet, jedoch nicht bei isolierten Choriocapillaris-Basalmembranveränderungen, die ein Zeichen für eine zytotoxische Verletzung bei alternden menschlichen Augen mit altersbedingter Makuladegeneration sein können .

2. Choriocapillaris bei GA

Die fortgeschrittene nichtexudative altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist gekennzeichnet durch Drusen, Pigmentveränderungen und eventuellen Verlust von Photorezeptoren, RPE und Choriocapillaris in einer ausgeprägten geografischen Atrophie (GA) Läsion. Obwohl erhebliche Fortschritte beim Verständnis der Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung und dem Fortschreiten von AMD und GA erzielt wurden, ist die Rolle des Choriocapillaris-Verlusts noch unklar. Während der RPE-Verlust das Markenzeichen von GA-Läsionen ist, haben einige Autoren kürzlich die Hypothese aufgestellt, dass der Photorezeptorverlust oder der Choriocapillaris-Verlust der offenen RPE-Atrophie vorausgehen könnte .

Umfangreiche experimentelle und genetische Beweise deuten auf eine wichtige Rolle des alternativen Komplementweges bei der Entwicklung von AMD und GA hin . Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Ablagerung von Komplementwegkomplexen auf und um die Choriocapillaris mit dem seit der frühen AMD beobachteten Choriocapillaris-Verlust zusammenhängen könnte, der mit der Häufigkeit und Größe von Drusen korreliert . Mullins und Kollegen untersuchten, ob Augen von Spendern mit einem Hochrisiko-Genotyp, der mit Komplementgenpolymorphismus assoziiert ist, im Vergleich zu Augen mit einem risikoarmen Genotyp veränderte Spiegel des Membranangriffskomplexes (MAC) in der Aderhaut aufwiesen. Diese Autoren zeigten, dass Augen von Spendern mit Hochrisiko-Genotyp 69% höhere MAC-Werte aufwiesen als Kontrollen mit geringem Risiko, unabhängig von klinischen Anzeichen einer AMD. Ihre Ergebnisse liefern Hinweise darauf, dass Hochrisiko-Komplement-bezogene Genotypen das AMD-Risiko durch erhöhte Ablagerung von MAC um die alternden Choriocapillaris beeinflussen können .

Dieselbe Gruppe bewertete die Häufigkeit von MAC in normal alternden Augen, frühen AMD- und fortgeschrittenen AMD-Spenderaugen. Diese Autoren fanden heraus, dass Proben von AMD-Patienten variable, aber signifikant höhere MAC-Werte aufwiesen als altersgerechte Kontrollaugen oder jüngere Augen. Unter Verwendung der MAC-Immunfluoreszenz fanden sie heraus, dass in Augen mit früher AMD kleine harte Drusen fast immer mit Anti-MAC-Antikörpern markiert waren. Im Gegensatz zu jüngeren Augen und gealterten Kontrollaugen erstreckte sich die Ausdehnung der Makula-Domäne häufig bis in die äußere Aderhaut. In der alternden Makula war MAC überwiegend auf den äußeren Aspekt der Bruch-Membran und in der extrazellulären Domäne lokalisiert, die die Choriocapillaris umgibt. In Augen mit GA, MAC war in den Choriocapillaris außerhalb von Bereichen mit RPE- und Photorezeptorverlust in einem ähnlichen Muster vorhanden wie bei früher AMD, obwohl die Reaktivität an den äußeren Gefäßwänden bei Augen mit GA bemerkenswerter war. In Gebieten mit ausgedehnter Atrophie war die Intensität der Immunreaktivität an der Choriocapillaris / Bruch-Membran-Grenzfläche geringer als anderswo, obwohl ein moderates Maß an Anti-MAC-Markierung auch bei vollständigem RPE-, Photorezeptor- und Choriocapillaris-Verlust erhalten blieb .

Mit dem Ziel, die MAC-Akkumulation in der Aderhaut und anderen alternden Geweben besser zu verstehen, untersuchten Chirco und Kollegen die Häufigkeit von MAC in mehreren menschlichen Geweben. Sie kamen zu dem Schluss, dass die selektive Akkumulation von MAC in den Choriocapillaris eine plausible Erklärung für die Tatsache ist, dass Personen mit Hochrisiko-Genotypen eher AMD als eine Reihe von extraokularen Erkrankungen entwickeln. Die Aderhaut scheint ein “Hot Spot” für MAKULA zu sein .

Zeng und Kollegen beschreiben die Auswirkungen der Komplement-Exposition auf choroidale Endothelzellen in einem System, das einige Aspekte der AMD modelliert. Ihre Ergebnisse zeigen, dass, wenn choriocapillaris MAC ausgesetzt ist, choroidale Endothelzellen konzentrations- und dosisabhängig anfällig für komplementvermittelte Zytolyse sind .

Seddon und Kollegen stellten basierend auf einer histopathologischen Studie die Hypothese auf, dass die RPE-Atrophie dem Choriocapillaris-Verlust bei GA vorausgehen könnte. Sie beobachteten jedoch auch, dass der Choriocapillaris-Verlust in Abwesenheit einer RPE-Atrophie bei wenigen Augen mit früher AMD auftrat .

3. OCTA Documenting Choriocapillaris in GA

Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist eine wichtige Bildgebungsmodalität bei der Bewertung und Behandlung von chorioretinalen Erkrankungen, die eine nichtinvasive optische Rekonstruktion der Anatomie basierend auf rückreflektiertem Licht ermöglicht. Trotz der Fähigkeit der OCT, In-vivo-Strukturen mit einer Auflösung abzubilden, die sich dem histologischen Schnitt nähert, ist sie in der detaillierten Dokumentation des Mikrogefäßsystems des Fundus grundsätzlich eingeschränkt .

Zur Visualisierung des chorioretinalen Gefäßsystems ohne intravenösen Farbstoff wurden mehrere OCT-basierte Angiographietechnologien für eine dreidimensionale Gefäßkartierung der Mikrozirkulation entwickelt . Die OCT-Angiographie (OCTA) ist eine neue Bildgebungsmodalität, die Bewegungskontrastbildgebung für hochauflösende, dichte volumetrische Datensätze verwendet, die angiographische Bilder nichtinvasiv erzeugen. OCTA berechnet das Dekorrelationssignal basierend auf der Differenz der rückgestreuten OCT-Signalintensität oder -amplitude zwischen sequentiellen OCT-Scans, die an genau derselben Stelle aufgenommen wurden, um eine Blutflusskarte zu erzeugen . OCTA erfordert höhere Bildgebungsgeschwindigkeiten als strukturelle OCT, da an jeder Netzhautstelle wiederholte B-Scans erfasst werden. Darüber hinaus sind ausgefeilte Algorithmen erforderlich, um Bildartefakte zu verwalten und sicherzustellen, dass die resultierenden OCTA-Bilder die Bewegung der roten Blutkörperchen in chorioretinalen Blutgefäßen darstellen .

Der Dynamikbereich von OCTA ist in handelsüblichen Geräten begrenzt, so dass es einen langsamsten detektierbaren Fluss und einen am schnellsten unterscheidbaren Fluss gibt. Blut, das unterhalb des langsamsten nachweisbaren Flusses fließt, erzeugt Dekorrelationssignale, die nicht vom Systemrauschen getrennt werden können und daher mit der derzeit verfügbaren Technologie nicht nachweisbar sind. Blut, das schneller fließt als der am schnellsten unterscheidbare Fluss, erzeugt eine ähnliche Dekorrelation und ist daher nicht voneinander zu unterscheiden .

Trotz aktueller Einschränkungen bietet OCTA eine einzigartige Möglichkeit zur In-vivo-Beurteilung der Choriocapillaris. Bei Patienten mit GA zeigte OCTA mit Swept-Source-Technologie in Übereinstimmung mit früheren histopathologischen Studien eine Atrophie von Choriocapillaris unterhalb der Region des Photorezeptors und einen RPE-Verlust . In einigen Fällen wurden Choriocapillaris-Veränderungen auf OCTA und Histopathologie im Zusammenhang mit beeinträchtigtem Fluss und Dropout gefunden, die sich über die Ränder von GA oder zwischen diskreten Bereichen von GA hinaus erstreckten . In anderen Fällen, jedoch, choriocapillaris Veränderungen auf OCTA waren grob mit den Grenzen der GA Läsion auf Fundusbildgebung ausgerichtet .

Choi und Kollegen verwendeten Ultrahochgeschwindigkeits-Swept-Source-OCTA und einen VISTA-Algorithmus (Variable Interscan Time Analysis), um Choriocapillaris-Veränderungen bei Patienten mit GA zu bewerten. Obwohl VISTA in der Lage ist, den Bereich der nachweisbaren Strömungsgeschwindigkeiten nach unten zu verschieben, haben diese Autoren dennoch einige Herausforderungen bei der Interpretation von OCTA-Bildern hervorgehoben. Ein niedriges Dekorrelationssignal kann aufgrund eines vollständigen Fehlens von Fluss und Gefäßsystem als Folge einer echten Gefäßatrophie beobachtet werden. Ein niedriges Dekorrelationssignal kann jedoch auch aufgrund eines langsamen Blutflusses, aber eines intakten Gefäßsystems beobachtet werden, das nur sekundär zu einer Flussbeeinträchtigung ist. Insgesamt stellen Atrophie und Flussstörungen verschiedene Arten von Choriocapillaris-Veränderungen dar. In derselben Studie wurde OCTA mit VISTA verwendet, um Veränderungen des Choriocapillaris-Flusses jenseits der Ränder von GA zu untersuchen (Abbildung 1); OCTA wurde auch verwendet, um die choroidale Neovaskularisation (CNV) in zwei Fällen zu identifizieren, die nicht mit anderen Bildgebungsmodalitäten diagnostiziert wurden .

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Abbildung 1

Ein 76-jähriger Patient mit geographischer Atrophie (GA). (a) Farbfundusfotografie. (b) En Gesichtsprojektionen eines 6 mm × 6 mm großen Volumens der optischen Kohärenztomographie (OCT) -Angiographie (OCTA) ohne Druck von der Bruchschen Membran auf 45 µm darunter. B.1 entspricht einem 1,5 ms Interscan-Zeit-OCTA-Volumen und B.2 entspricht einem 3,0 ms Interscan-Zeit-OCTA-Volumen. Projektionsartefakte aus großen Netzhautgefäßen wurden entfernt und schwarz gefärbt. Die weißen Konturen zeichnen den Rand der Atrophie nach, der durch eine subretinale Pigmentepithel (RPE) -Platte des OCT-Volumens bestimmt wird. Beachten Sie, dass das 1,5 ms Interscan OCTA-Bild wesentlich mehr Choriocapillaris-Veränderungen zeigt als das 3.0 ms interscan zeit bild. In einigen Regionen ist das OCTA-Signal in der 3,0-ms-Interscan-Zeit dokumentiert, jedoch nicht in der 1,5-ms-Interscan-Zeit, was darauf hindeutet, dass diese Regionen eher eine Flussstörung als eine vollständige Choriocapillaris-Atrophie aufweisen. (c) Binarisierte Versionen der Choriocapillaris-OCTA-Bilder in B, wobei ein konstanter Schwellenwert verwendet wurde. C.1 entspricht die 1,5 ms interscan zeit OCTA bild, und C.2 entspricht die 3,0 ms interscan zeit OCTA bild. Beachten Sie erneut, dass im 1,5-ms-Interscan-Zeitrafferbild wesentlich mehr Bereiche mit niedrigem Choriocapillaris-Fluss (schwarz) vorhanden sind als im 3.0 ms Interscan-Zeit PRO Bild. (d) OCT- und OCTA-B-Scans, die von den durch die gestrichelten rosa Linien von B.1 und C.1 angegebenen Stellen extrahiert wurden. Der OCT-B-Scan (D.1) zeigt RPE- und Photorezeptorverlust, was zu einem erhöhten Lichteinfall in die Aderhaut führt. Der 1,5-ms-OCTA-B-Scan ist in D.2 und der 3,0-ms-OCTA-B-Scan in D.3 dargestellt. Beachten Sie, dass sowohl D.2 als auch D.3 nicht gedrückte OCTA-Bilder sind, was zu einer schlechteren Bildqualität führt. Nicht zurückgehaltene Choriocapillaris OCTA-Bilder sind nützlich, um die Rate falsch positiver Flussstörungen aufgrund von Schwellenwerten zu reduzieren. (e-f) Vergrößerungen der gestrichelten Kästchen in B-C. Rote Kästchen entsprechen 1,5 ms Interscan-Zeitbildern und orangefarbene Kästchen entsprechen 3,0 ms Interscan-Zeitbildern. Die Boxen wurden gedreht 90 Grad im Uhrzeigersinn relativ zu ihren Orientierungen in B und C.. Diese interessierenden Regionen zeigen, dass eine Beeinträchtigung des Choriocapillaris-Flusses über den Rand der RPE-Atrophie hinaus besteht. Pfeile zeigen auf einen beispielhaften Bereich der Strömungsbeeinträchtigung, der sich in Abhängigkeit der Interscan-Zeit ändert. Beachten Sie, dass im 1.5 ms OCTA weniger OCTA-Signal (mehr dunkle Bereiche) vorhanden ist als im 3.0 ms OCTA, wodurch die Beeinträchtigung im 1,5 ms OCTA ausgeprägter wird (dies ist am einfachsten in F.1 und F.2 zu sehen). Dies zeigt, wie die kürzere Interscan-Zeit OCTA empfindlicher auf Flussänderungen reagiert als die längere Interscan-Zeit OCTA.

4. Choriocapillaris bei neovaskulärer AMD

In Bezug auf die Rolle von Choriocapillaris bei neovaskulärer AMD analysierten McLeod und Kollegen drei postmortale Augen, die mit der Anamnese des Auges und demografischen Informationen korrelierten, und verglichen sie mit Kontrollaugen. Der Prozentsatz der RPE-Abdeckung und der Gefäßfläche durch Choriocapillaris in den Regionen 1 mm außerhalb des CNV betrug 95,9% ± .8% bzw. 39,6% ± 15,9%. Die Abnahme der Choriocapillaris-Gefäßfläche war deutlich über die submakuläre Region hinaus erkennbar und erstreckte sich in einem Fall peripher 10 mm vom CNV in die äquatoriale Aderhaut. Im Vergleich zu gealterten Kontrollaugen war der prozentuale Gefäßbereich in den Regionen von 1 mm außerhalb des CNV signifikant reduziert, was den Verlust von miteinander verbundenen Kapillarsegmenten in diesen Regionen widerspiegelt. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Gefäßdurchmessern zwischen den gealterten Kontrollaugen und den lebensfähigen Kapillaren bei neovaskulären AMD-Augen 1 mm außerhalb des CNV-Bereichs . Biesemeier und Kollegen analysierten auch postmortale Augen mit neovaskulärer AMD und stellten fest, dass die Choriocapillaris stark betroffen war. Ihrer Meinung nach wird dem Verlust von Choriocapillaris bei neovaskulärer AMD durch die Bildung und das Wachstum neuer Blutgefäße entgegengewirkt . Im Jahr 2016 spekulierten Seddon und Kollegen, dass hypoxisches RPE, das aus einer verringerten Blutversorgung resultiert, die Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors hochregulieren könnte, was den Anreiz für neovaskuläre Erkrankungen darstellt . Laut Dryja deuten diese Befunde darauf hin, dass Anomalien der Choriocapillaris Monate oder Jahre vor dem Durchstechen der Bruch-Membran liegen können .

5. OCTA dokumentiert Choriocapillaris bei neovaskulärer AMD

Moult und Kollegen untersuchten CNV-Läsionen und die zugrunde liegenden Choriocapillaris bei Patienten mit neovaskulärer AMD unter Verwendung eines Ultrahochgeschwindigkeits-Swept-Source-OCTA. Sie konnten 16 von 17 Augen mit aktivem CNV visualisieren, was einer Empfindlichkeit von 94% für den CNV-Nachweis im Vergleich zur Standard-Fluoreszeinangiographie entspricht. In all diesen 16 Augen schien CNV aus Regionen mit schwerer Choriocapillaris-Veränderung zu stammen. Diese Autoren beobachteten auch, dass bei 14 dieser Augen CNV-Läsionen von einer Region mit schwerer Choriocapillaris-Veränderung umgeben waren (Abbildung 2) . Diese Ergebnisse bestätigen, was McLeod und Kollegen in ihrer Studie zur Analyse von postmortalen Augen gefunden haben .

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Abbildung 2

Ein 65-jähriger Patient mit neovaskulärer altersbedingter Makuladegeneration (AMD) und Behandlung-naïve Aderhaut Neovaskularisation (CNV). (a) Fluoreszeinangiogramm. (b) Projektion des Volumens der optischen Kohärenztomographie (OCT) -Angiographie (OCTA) durch die Tiefen, die von den oberflächlichen und tiefen Netzhautplexus aufgespannt werden. Der grüne Pfeil zeigt auf einen schwarzen rechteckigen Bereich, der infolge der Patientenbewegung fehlende Informationen aufweist (diese Bilder wurden durch Registrieren und Zusammenführen orthogonal erfasster Volumina gebildet; am Schnittpunkt von Bewegungsartefakten in diesen orthogonalen Volumina fehlen Informationen). Das Sichtfeld beträgt 6 mm × 6 mm. (c) Projektion des OCTA-Volumens durch die von der CNV-Läsion überspannten Tiefen; Weiße Konturen zeichnen den Läsionsrand nach. (d) Projektion des Blutvolumens von der Bruchschen Membran auf 45 µm darunter; wieder zeichnen weiße Konturen den Läsionsrand nach, der aufgrund von Projektionsartefakten erscheint. Beachten Sie, dass sich eine Choriocapillaris-Veränderung über den Läsionsrand hinaus erstreckt (z. B. Pfeil). (e) OCT-B-Scan, extrahiert aus der Position, die durch die gestrichelten weißen Pfeile in (c) und (d) angezeigt wird. (f) Ein B-Scan, der von derselben Position extrahiert wurde. Beachten Sie, dass in (b), (c) und (d) Projektionsartefakte von größeren darüber liegenden Netzhautgefäßen entfernt wurden und schwarz dargestellt sind. OCT- und OCTA-Volumes wurden durch Registrieren und Zusammenführen von zwei orthogonal gescannten “x-fast” – und “y-fast” -Volumes gebildet. Schwarze Rechtecke in (c) und (d) entsprechen Schnittpunkten der Bewegung in diesen x-schnellen und y-schnellen Volumina.

Im Jahr 2014 analysierten Jia und Kollegen Aderhautveränderungen in AMD-Augen mit OCTA und stellten fest, dass in allen Fällen tiefe Aderhautgefäße leichter zu erkennen waren als in Kontrollfällen; sie stellten die Hypothese auf, dass dies durch den Verlust von Choriocapillaris im Zusammenhang mit AMD verursacht werden könnte. Sie fanden auch das Fehlen von Choriocapillaris in einigen Bereichen rund um CNV-Läsionen .

6. Schlussfolgerung

Es wurden erhebliche Fortschritte beim Verständnis der Risikofaktoren im Zusammenhang mit der Entwicklung und dem Fortschreiten der fortgeschrittenen AMD, entweder GA oder CNV, erzielt. Nichtsdestotrotz sind die genauen zugrunde liegenden Mechanismen der Gewebeschädigung noch unbekannt, und die Abfolge der Ereignisse mit Photorezeptoren, RPE und Choriocapillaris-Verlust ist immer noch umstritten. Pathologische Veränderungen der Bruch-Membran, der Gefäßwände und der extrazellulären Ablagerungen müssen ebenfalls berücksichtigt werden. In diesem Zusammenhang kann die In-vivo-Untersuchung der Choriocapillaris mit OCTA zu neuen Erkenntnissen über die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen bei AMD führen und die Rolle des Choriocapillaris-Verlusts bei dieser sehbedrohlichen Erkrankung klären.

Interessenkonflikte

Eric M. Moult hat geistiges Eigentum im Zusammenhang mit der variablen Interscan-Zeitanalyse. James G. Fujimoto hat Lizenzgebühren aus geistigem Eigentum im Besitz des Massachusetts Institute of Technology und lizenziert an Carl Zeiss Meditec und Optovue und hat Aktienoptionen mit Optovue. Nadia K. Waheed ist Beraterin für Optovue. Daniela Ferrara ist Mitarbeiterin bei Genentech Inc., Aktien/Aktienoptionen, Roche.

Danksagung

Nadia K. Waheed erhielt Forschungsunterstützung von Carl Zeiss Meditec, Topcon und Nidek.