Clomifen versus Metformin zur Ovulationsinduktion beim polyzystischen Ovarialsyndrom: Der Gewinner ist ….

Eine 30-jährige Nulligravida-Frau zeigt Hirsutismus, Amenorrhoe, Fettleibigkeit und Unfruchtbarkeit. Sie möchte so schnell wie möglich schwanger werden. Die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung umfassen einen Blutdruck von 120/82 mm Hg, einen Body-Mass-Index (BMI) von 41 kg / m2 und einen Taillenumfang von 99 cm (39 in.). Sie hat Acanthosis nigricans, einen Ferriman-Gallwey-Hirsutismus-Score von 13 und keine Virilisierung. Ihr Hysterosalpingogramm und die Samenanalyse ihres Partners sind normal. Eine Diagnose des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS) wird gestellt.

Würden Sie Clomifen oder Metformin verschreiben, um ihre anovulatorische Unfruchtbarkeit zu behandeln?

PCOS und Unfruchtbarkeit sind häufige Probleme, die 6% bzw. 8% der Frauen im gebärfähigen Alter betreffen (1, 2). Anovulation oder Oligo-Ovulation ist in etwa 25% der Fälle die Ursache für Unfruchtbarkeit (3). PCOS wiederum ist die häufigste Ursache für anovulatorische Unfruchtbarkeit (4).

Für Frauen mit PCOS und Unfruchtbarkeit und einem normalen BMI umfasst der anfängliche Ansatz zur Induktion des Eisprungs die Wahl von Clomifen oder Metformin. Die ovulationsinduzierenden Eigenschaften von Clomifen und Metformin spiegeln die zugrunde liegende Pathophysiologie von PCOS wider, bei der sowohl Anomalien der Fortpflanzungsachse (erhöhte GnRH-Pulsfrequenz und erhöhte LH) (5) als auch metabolische Störungen (Insulinresistenz, metabolisches Syndrom, übermäßige viszerale Fettaktivität und Endothelentzündung) (6) tragen zur Anovulation und Unfruchtbarkeit bei. Clomifen verbessert wahrscheinlich den Eisprung bei Frauen mit PCOS, indem es die negative Rückkopplung von Estradiol auf die FSH-Sekretion teilweise blockiert, was zu einer erhöhten Sekretion von Hypophysen-Gonadotropin führt (7). Metformin verbessert wahrscheinlich den Eisprung bei Frauen mit PCOS, indem es die Glukoneogenese reduziert, die Insulinsensitivität verbessert und die Androgenproduktion der Eierstöcke reduziert (8, 9).

Die Entdeckung, dass Metformin den Eisprung bei Frauen mit PCOS wirksam induziert, stellt einen großen Fortschritt in der klinischen Endokrinologie dar (10). Placebokontrollierte Studien zeigen eindeutig, dass Metformin dem Placebo überlegen ist, um den Eisprung bei unfruchtbaren Frauen mit PCOS auszulösen (11). Ein Cochrane-Review klinischer Studien, in denen Metformin mit Placebo zur Ovulationsinduktion bei Frauen mit PCOS verglichen wurde, berichtete, dass Metformin bei der Ovulation mit einer Odds Ratio von 3,9 (Konfidenzintervall 2,3–6,7) wirksamer ist als Placebo. Die Autoren (11) des Cochrane Review kamen zu dem Schluss, dass Metformin eine wirksame Behandlung für Anovulation bei Frauen mit PCOS ist, und “Seine Wahl als First-Line-Agent scheint gerechtfertigt, … “

Die relative klinische Wirksamkeit von Clomifen vs. Metformin bleibt umstritten. In der größten Kopf-an-Kopf-Studie von Clomifen vs. Metformin, Legro et al. (12) berichteten, dass die Behandlung mit Clomifen zu signifikant höheren Lebendgeburtenraten führte als Metformin (23 vs. 7%) (Tabelle 1). Zu den positiven Merkmalen dieser Studie gehören eine große Stichprobengröße, mehrere Zentren, Lebendgeburten als primäres Ergebnis und National Institutes of Health Sponsoring und Koordination. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Clomifen Metformin als Erstlinientherapie bei Unfruchtbarkeit bei Frauen mit PCOS überlegen ist.

Eine Ausnahme von der angeblichen Überlegenheit von Clomifen gegenüber Metformin ist jedoch, dass der mit Clomifen induzierte Eisprung mit einer höheren Rate von Zwillings- und Drillingsschwangerschaften verbunden ist als Metformin (12). Mehrlingsschwangerschaften führen zu einer signifikanten Morbidität bei Neugeborenen und Müttern sowie zu neonataler Mortalität (13). Wenn das Hauptziel der Unfruchtbarkeitsbehandlung darin besteht, eine Singleton-Schwangerschaft für alle Schwangerschaften zu erreichen, ist Metformin Clomifen überlegen.

Im Gegensatz zum Bericht von Legro et al. (12) berichten mehrere kleine Studien, dass die Behandlung mit Clomifen und Metformin mit ähnlichen Ovulations- und Schwangerschaftsraten verbunden ist (14-16). Zum Beispiel, in der Studie in dieser Ausgabe berichtet, Palomba et al. (14) berichten, dass eine 6-monatige Clomifen- oder Metforminbehandlung zu kumulativen Schwangerschaftsraten von 49 bzw. 63% führte (P = 0,2). In dieser Studie wurde Clomifen bei einer Standarddosis von 50 mg täglich für 5 d mit Erhöhungen bis zu 250 mg täglich für 5 d eingeleitet, wenn der Eisprung nicht auftrat. Im Gegensatz dazu wurde in der von Legro et al. (12), die maximale Dosis von Clomifen war 150 mg täglich für 5 d. In der Palomba et al. (14) Studie wurde Metformin in einer Dosis von 850 mg zweimal täglich als schnell freisetzende Formulierung verabreicht, eine Dosis, die geringfügig unter der Zieldosis von 2000 mg lag, die in Legro et al. (12) studie. In einer klinischen Studie, die zuvor von Palomba et al. (15), nonobese Frauen mit PCOS und Unfruchtbarkeit, die mit Metformin behandelt wurden, hatten eine höhere Lebendgeburtenrate als diejenigen, die mit Clomifen behandelt wurden (58 vs. 19%). Die unterschiedlichen Ergebnisse dieser klinischen Studien wurden nicht ausreichend erklärt. Die Heterogenität der Patienten, einschließlich Unterschiede im Genotyp, BMI, und zirkulierende Androgenspiegel, kann einige der Unterschiede erklären. Der mittlere BMI der Probanden in den von Palomba (14, 15) und Legro (12) et al. waren sehr unterschiedlich: 27 und 36 kg / m2, beziehungsweise. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass ein Unterschied im BMI die Hauptursache für die Heterogenität der gemeldeten Befunde ist. In der Legro et al. (12) studie, wenn die Ergebnisse nach BMI geschichtet wurden, blieb Clomifen Metformin in allen BMI-Schichten überlegen (Tabelle 1). Unterschiede im Genotyp könnten für einen Teil der Heterogenität verantwortlich sein. Die Legro et al. (12) die Studie umfasste Probanden mit einem breiten Spektrum ethnischer und rassischer Hintergründe, während Palomba et al. (14, 15) Studien wurden in einer weitgehend homogenen italienischen Bevölkerung durchgeführt. Eine andere Möglichkeit ist, dass es eine signifikante Heterogenität in der Drug Compliance unter den Probanden in den verschiedenen Studien gab. Die nicht übereinstimmenden Ergebnisse dieser Studien bleiben verwirrend, aber ist es für den zuvor vorgestellten Fall sicher, einen unfruchtbaren Patienten mit einem BMI von 41 kg / m2 mit einem Eisprung induzierenden Medikament zu behandeln?

Die Adipositas-Epidemie erhöht die Prävalenz von Frauen mit der Kombination von krankhafter Adipositas, Anovulation und Unfruchtbarkeit. Für den jungen Patienten mit krankhafter Adipositas ist die sofortige Ovulationsinduktion mit Clomifen oder Metformin möglicherweise nicht die klügste klinische Intervention. Übergewichtige Frauen haben ein erhöhtes Risiko für viele unerwünschte Schwangerschaftsergebnisse, einschließlich angeborener Missbildungen, Schwangerschaftsdiabetes, Makrosomie, Präeklampsie und erhöhtes Risiko für Kaiserschnitt (17). Die allgemeine Gesundheit der Frau kann am besten verbessert werden, indem zuerst eine endokrine Untersuchung durchgeführt wird, um den Stoffwechselstatus des Patienten zu beurteilen. Nach dieser Bewertung sollte der Patient geführt werden, um ein gesünderes Gewicht zu erreichen, bevor er eine Schwangerschaft versucht.

Die endokrine Aufarbeitung sollte einen Glukosetoleranztest umfassen, um den Patienten auf das Vorhandensein eines nicht diagnostizierten Diabetes oder einer gestörten Glukosetoleranz zu untersuchen (18). Von übergewichtigen Frauen mit PCOS haben 10% einen nicht diagnostizierten Diabetes und 35% eine gestörte Glukosetoleranz (19). Eine Nüchternglukose allein ist nicht ausreichend empfindlich, um Frauen mit PCOS mit einem Risiko für eine beeinträchtigte Glukosetoleranz zu erkennen (20). Eine Nüchternglukose mit Triglycerid- und High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Messungen hilft jedoch festzustellen, ob der Patient das metabolische Syndrom hat. Gegebenenfalls können TSH-, Prolaktin- und Androgenmessungen, z. B. Testosteron und Dehydroepiandrosteronsulfat, gerechtfertigt sein. Vor der Ovulationsinduktion kann eine genetische Beratung nützlich sein, um die Patientin über die komplexen Gentestoptionen zu informieren, die sowohl vor als auch während der Schwangerschaft zur Verfügung stehen.

Für den jungen krankhaft übergewichtigen Patienten mit Anovulation und Unfruchtbarkeit kann eine 6- bis 18-monatige Therapie mit Schwerpunkt auf Ernährung und Verbesserung des Stoffwechselzustands der beste Ansatz sein, bevor der Eisprung mit Clomifen oder Metformin ausgelöst wird. Erste Pilotstudien zeigen, dass Änderungen des Lebensstils, einschließlich Diät (21), Gewichtsverlust Medikamente (22) und gegebenenfalls bariatrische Chirurgie (23), alle hilfreich sein können, um ein gesundes Gewicht zu erreichen und das metabolische Gleichgewicht zu verbessern. Gewichtsverlust im Bereich von 15% Körpermasse hat spontane Ovulation und Schwangerschaftsraten bei Frauen mit PCOS verbessert (24). Gewichtsverlust verbessert auch die Wirksamkeit von Medikamenten, die den Eisprung auslösen (25). Für den zuvor beschriebenen Patienten sollte das Vorhandensein von krankhafter Fettleibigkeit eine konzertierte Anstrengung auslösen, um ein gesundes Körpergewicht zu erreichen, bevor Medikamente verschrieben werden, um den Eisprung auszulösen. Anstatt eine Ovulationsinduktionstherapie mit Clomifen oder Metformin einzuleiten, sollte der Patient zur Konsultation überwiesen werden, um eine gründliche Beurteilung des Stoffwechselstatus und die Entwicklung eines Gewichtsverlustplans zu erhalten.

Abkürzungen

• BMI,

  Körpermassenindex;

• PCOS,

  polyzystisches Ovarialsyndrom.