Clozapin und Agranulozytose in Spanien: Haben wir eine sicherere Bevölkerung? A 5-year haematologic follow-up / Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Deutsche Ausgabe)

Einleitung

Clozapin, ein Antipsychotikum der zweiten Generation, ist die Behandlung der Wahl für Patienten mit refraktärer Schizophrenie, da es sich als wirksamer erwiesen hat als andere bestehende Antipsychotika, sowohl typische als auch atypische.1-7 Es wurde 1958 entdeckt und war das erste atypische Antipsychotikum, das bei der Behandlung positiver und negativer schizophrener Symptome wirksam war8,9, das neben seinem günstigen Profil in Bezug auf extrapyramidale Nebenwirkungen große Erwartungen in der damaligen wissenschaftlichen und klinischen Welt weckte. Die Entwicklung und Vermarktung wurde jedoch 1975 aufgrund von Informationen über Patienten unterbrochen, die während der Behandlung mit Clozapin in Finnland eine Agranulozytose entwickelten.8,10,11

In späteren Jahren wurden Studien mit Blutuntersuchungen durchgeführt, die klinisch günstige Ergebnisse zeigten.7,12 Die Verwendung von Clozapin wurde 1990 von der Food and Drug Administration (FDA) als ausschließliche Behandlung für Patienten mit resistenter Schizophrenie zugelassen, die ebenfalls einer strengen Blutüberwachung unterliegen würden. Seitdem wurde Clozapin 1993 schrittweise unter strengen Bedingungen des Gesundheitsministeriums wieder eingeführt, das seine kontrollierte Anwendung sicherte, indem es seine Anwendungen einschränkte und eine strenge Kontrolle der Differentialwerte der weißen Blutkörperchen vor Beginn der Behandlung durchführte wöchentlich für die ersten 18 Wochen und danach monatlich (Abb. 1 und 2).

Abbildung 1.

Anzahl der weißen Blutkörperchen in den ersten 18 Wochen (n=231).

(0.12 MB).

Abbildung 2.

18-Wochen-Zählung (n = 231).

(0.28 MB).

Die Inzidenz von Agranulozytose und Neutropenie zeigt deutliche Unterschiede, abhängig von der Stichprobengröße und dem Ort, an dem die Studie abgeschlossen wurde.13 In den Follow-up-Kohorten mit einer größeren Stichprobengröße wurde eine Inzidenz von etwa 1% bzw. 3% für Agranulozytose und Neutropenie beobachtet.14-16 der Agranulozytose-Fälle traten 95% innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf, wobei das Risiko in den ersten 3 Monaten noch größer war.16 Der genaue Mechanismus, durch den Clozapin eine Agranulozytose induziert, ist nicht vollständig geklärt. Es gibt Hinweise darauf, dass es sich um eine immunvermittelte Reaktion handelt17 und dass bestimmte Faktoren wie ethnische Zugehörigkeit und Alter der untersuchten Populationen eingreifen könnten.14-16,18-21 Wir erkannten, wie wichtig dieses Medikament für die Behandlung resistenter Patienten ist und wie wenig Daten zum Agranulozytoserisiko in unserer Bevölkerung vorliegen. Um das Risiko für die Entwicklung von Blutdyskrasien zu bewerten, haben wir dieses prospektive 5-Jahres-Follow-up einer Kohorte von Patienten vorbereitet, die sich einer Behandlung in der Clozapin-Klinik unterziehen (Tabellen 1 und 2).

Methoden und Materialien

Die Studie umfasst eine Kohorte von Patienten, die in der ambulanten Clozapin-Klinik des Neurowissenschaftlichen Instituts im Hospital Clínico in Barcelona behandelt wurden. Die Patienten erfüllten die von der ICD-10 definierten Kriterien für die Diagnose von Schizophrenie, schizoaffektiver Störung oder bipolarer Störung mit psychotischen Symptomen. Sie begannen die Behandlung mit Clozapin aufgrund ihrer Resistenz gegen vorherige antipsychotische Behandlung. Diese Resistenz ist definiert durch das Fortbestehen psychotischer Symptome trotz aufeinanderfolgender Behandlung mit therapeutischen Dosierungen von 2 Antipsychotika, die innerhalb von 6 Monaten verabreicht werden. oder auch durch Unverträglichkeit der Behandlung mit anderen Antipsychotika aufgrund schwerwiegender unerwünschter oder unbehandelbarer neurologischer Reaktionen (extrapyramidale Symptome oder Spätdyskinesie).

Bei diesen Patienten wurden gemäß den geltenden Vorschriften wöchentlich während der ersten 18 Behandlungswochen und anschließend monatlich eine Leukozytenzahl und eine absolute Neutrophilenzahl durchgeführt.

Die Plasmakonzentrationen von Clozapin und Norclozapin wurden mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie in einer Untergruppe von 112 Patienten bestimmt. Wir schlossen alle Patienten, die an der Studie teilnahmen, nachdem die Technik in unserem Labor verfügbar war, in diese Untergruppe ein.

In Bezug auf die Blutuntersuchungen betrachteten wir als Einschlusskriterium, dass die Fälle mindestens 4 Monate in unserem Zentrum und nicht weniger als 24 Monate in einem anderen Zentrum nachbeobachtet wurden. Die Patienten, die mit der Behandlung mit Clozapin begannen, bevor die Vorschriften, die das Nachsorgeverfahren vorschreiben, in Kraft traten, wurden ebenfalls einbezogen.22

Für die Zwecke dieser Studie werden die international anerkannten Definitionen für Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose verwendet. Leukopenie wurde durch eine Leukozytenzahl von weniger als 3× 109 / l definiert und Neutropenie war eine Neutrophilenzahl zwischen 0,5 × 109 / l und 1,5 × 109 / L. Agranulozytose wurde als Granulozytenzahl von weniger als 0,5× 109 / L definiert. Ebenso waren die Definitionen von Neutrophilie und Leukozytose eine Neutrophilenzahl von weniger als 7,5 × 109 / l und eine Anzahl weißer Blutkörperchen von weniger als 11,5 × 109 / l. In dieser Studie wurde das Zeitkriterium als 3 aufeinanderfolgende abnormale Zählungen während des wöchentlichen Follow-ups und 2 während des monatlichen Follow-ups definiert.

Zur Analyse der Unterschiede der Neutrophilen- und Leukozytenwerte in den durchgeführten Bestimmungen von der ersten Maßnahme zu den folgenden Maßnahmen wurde eine Varianzanalyse für wiederholte Maßnahmen verwendet. Um die Punkte zu bestimmen, an denen signifikante Unterschiede auftraten, wurden a priori innerhalb der Probanden Kontraste berechnet, wobei jede Bestimmung mit der ursprünglichen verglichen wurde.

Ergebnisse

Die Stichprobe bestand aus 271 Patienten, von denen 63,5% männlich waren. Das Durchschnittsalter betrug 32, 3 Jahre (Standardabweichung 10, 5) mit einem Intervall von 18, 2 bis 78, 7 Jahren. Die Dosierungen von Clozapin während der Nachbeobachtung lagen zwischen 25 und 600 mg / Tag. Die mittlere verabreichte Dosis betrug 227,6 mg / Tag (SD 118,7) und der Median 200 mg / Tag.

Die Plasmakonzentrationen von Clozapin und Norclozapin wurden in einer Untergruppe von 112 Patienten aus der Kohorte überwacht, bestehend aus 38 Frauen mit einer mittleren Dosis von 207, 6 mg / Tag und 74 Männern mit einer mittleren Dosis von 256 mg / Tag. Die Plasmakonzentrationen von Clozapin und Norclozapin betrugen 239,1 ng/ml bzw. 138,2 ng/ml bei Frauen und 274,7 ng/ml bzw. 166,3 ng/ml bei Männern.

Von den insgesamt 231 Fällen, die die ersten 18 Wochen der Nachbeobachtung beendeten, wurden 3 Fälle von Leukopenie (1, 3%), 7 Fälle von Neutropenie (3, 0%) und keine Fälle von Agranulozytose beobachtet.

Der starke Anstieg der Anzahl der Neutrophilen und weißen Blutkörperchen in den ersten Wochen erregte Aufmerksamkeit. Dieser Anstieg erreichte seinen Maximalpunkt zwischen der zweiten und dritten Woche, wobei ein signifikanter Unterschied zwischen diesen Zählungen und der Basiszählung bestand. Nach diesem Zeitpunkt begann die Anzahl progressiv zu sinken, bis der Unterschied in den letzten 4 Wochen für die Neutrophilen und in den letzten 10 Wochen für die weißen Blutkörperchen signifikant wurde.

Während der nächsten 2 Jahre der Nachbeobachtung behielt dieser Unterschied seine Signifikanz bei (P

0.005 nach Pillais Spur), obwohl sich die Zählungen tendenziell stabilisierten. Ein neuer Fall von Leukopenie und Neutropenie wurde in der Gesamtprobe beobachtet (n=120).

Wir hatten eine vollständige monatliche Nachbeobachtung der hämatologischen Werte während 5 Jahren für 69 Patienten. In diesen Jahren wurden keine neuen Fälle von Leukopenie oder Neutropenie beobachtet, und die Kurve der Zählung neigte dazu, sich gegen die Grenzen auszurichten.

Von den 2 genannten Fällen haben wir beschlossen, die Behandlung in 1 von ihnen auszusetzen, um die Neutrophilenzahl niedrig zu halten, und in der anderen aufgrund des Auftretens einfacher epileptischer Anfälle.

,

In der Kohorte der mit Clozapin behandelten Patienten wurde eine Neutropenie-Prävalenz von 3% beobachtet, die sich in den ersten Monaten der Nachbeobachtung konzentrierte und mit den von anderen Autoren veröffentlichten Daten übereinstimmt.23 Kein Patient zeigte eine Agranulozytose.

Bei der Mehrheit der Patienten in der Stichprobe wurde eine resistente Psychose diagnostiziert oder es traten signifikante Nebenwirkungen auf, die mit der Anwendung anderer antipsychotischer Behandlungen verbunden waren.

Schätzungen zur Prävalenz resistenter Schizophrenie variieren je nach Definition, es wird jedoch geschätzt, dass zwischen einem Fünftel und einem Drittel der Patienten mit Schizophrenie suboptimal auf eine antipsychotische Behandlung ansprechen. Dies rechtfertigt die Aufmerksamkeit, dass trotz der aktuellen wissenschaftlichen Beweise für die Vorteile von Clozapin gegenüber anderen Antipsychotika bei der Behandlung von Schizophrenie dieses Medikament weiterhin zu wenig genutzt wird.24 In den Vereinigten Staaten erreichte der Prozentsatz der Clozapin-Verschreibungen im Vergleich zu anderen Antipsychotika im Zeitraum 2008-2009 nicht 3,5%.25 In einer italienischen Stichprobe betrug der beobachtete Prozentsatz 1,5%.26

Die Verschreibung von Clozapin scheint durch seine Nebenwirkungen wie Sabbern, Schwindel, Verstopfung und andere Symptome begrenzt zu sein, die möglicherweise die Morbidität und Mortalität bei Patienten erhöhen könnten, wie metabolisches Syndrom, Agranulozytose, Myokarditis, Kardiomyopathie und eine Abnahme der Anfallsschwelle. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich veröffentlichten Studie von Tiihonen et al.27 (in denen eine 10-Jahres-Follow-up für eine finnische Kohorte von 66.881 Patienten mit einer Schizophrenie-Diagnose durchgeführt wurde), folgerten die Autoren, dass die mit Clozapin behandelten Patienten das geringste Risiko für einen vorzeitigen Tod hatten, verglichen mit den Patienten, die andere Antipsychotika einnahmen, und den Patienten, die regelmäßig keine Antipsychotika einnahmen. Diese Schutzwirkung könnte teilweise durch die Verringerung des Suizidrisikos vermittelt werden.28 Die Autoren schlugen vor, dass die Beschränkungen für die Verwendung von Clozapin “Tausende von vorzeitigen Todesfällen verursacht haben könnten.”

Die Tatsache, dass die Mehrheit der Patienten unter Clozapin-Behandlung resistent ist oder zuvor signifikante Nebenwirkungen auf andere Antipsychotika hatte, erschwert die Entscheidung, die Clozapin-Behandlung auszusetzen. Viele Ärzte erwägen, Clozapin bei Patienten mit Neutropenie in der Vorgeschichte trotz des damit verbundenen Risikos erneut zu beginnen.29,30

Clozapin kann sowohl direkt (wie zuvor untersucht) als auch indirekt mit Neutropenie in Verbindung gebracht werden. Beispiele für letztere sind benigne ethnische Neutropenie, Nebenwirkungen anderer Arzneimittel, die gleichzeitig oder durch Wechselwirkung mit Clozapin verabreicht werden, und medizinische Komorbidität.29 Beschriebene Methoden zur Behandlung von Neutropenie bei diesen Patienten umfassen die gleichzeitige Verabreichung von Lithium, die Verabreichung von Granulopoese-stimulierenden Faktoren und die rationelle Behandlung von Begleitmedikamenten. Obwohl diese Behandlungen eine Sicherheitsmarge bieten, wurden sie nur in einer begrenzten Anzahl von Fällen angewendet, und die Evidenz ist immer noch schwach.29,31,32

Die mit der Anwendung von Clozapin verbundenen Protokolle sind für den Patienten und die Gesundheitsdienste äußerst kostspielig. Aktuelle Erkenntnisse über die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Arzneimittels und die Ergebnisse dieser Studie machen es angemessen, mit der Überprüfung und Diskussion der Protokolle für die Clozapin-Anwendung und das Follow-up zu beginnen. In Anbetracht des größeren Risikos, das sich auf die ersten 6 Monate der Behandlung konzentriert, und des Risikos einer Agranulozytose nach dem ersten Jahr – das dem von anderen Arzneimitteln entspricht, die keine Überwachung vorschreiben – wären wir dafür, in den ersten 18 Wochen ein wöchentliches Follow-up beizubehalten, ein monatliches Follow-up während des restlichen ersten Jahres und ein zweimonatliches Follow-up danach. Diese Änderung könnte geringere Kosten für den Patienten und die Gesundheitsdienste mit sich bringen und auch die Einhaltung von Nachuntersuchungen und Behandlungen verbessern.

Ethische Verantwortungenschutz von Menschen und Tieren

Die Autoren erklären, dass die angewandten Verfahren den Vorschriften der zuständigen Ethikkommission für klinische Forschung und denen der Weltärztekammer und der Helsinki-Erklärung entsprachen.

Vertraulichkeit der Daten

Die Autoren erklären, dass sie die Protokolle ihres Arbeitszentrums zur Veröffentlichung von Patientendaten befolgt haben und dass alle in die Studie einbezogenen Patienten ausreichende Informationen erhalten und ihre schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an dieser Studie gegeben haben.

Recht auf Privatsphäre und Einverständniserklärung

Die Autoren müssen die Einverständniserklärung der im Artikel genannten Patienten und / oder Probanden eingeholt haben. Der Autor für die Korrespondenz muss im Besitz dieses Dokuments sein.

Interessenkonflikt

Dr. Bernardo hat Forschungsgelder erhalten und/oder als Berater und/ oder Redner bei Aktivitäten der folgenden Unternehmen fungiert: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher und Rovi.

Dr. Pons war als Berater und/oder Referent für folgende Unternehmen tätig: Janssen-Cilag und Johnson & Johnson.