ColciGel®: Eine überlegene Alternative für akute Gichtfackeln

Von: Gary E. Myerson, MD | Arthritis & Rheumatologie von Georgia, PC; Marc Alan Brenner, DPM, Das Institut für diabetische Fußforschung; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Director, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel®
Ein neuer Wirkstoff, ColciGel®, ist kürzlich zur Behandlung von akuten Gichtausbrüchen aufgetaucht. ColciGel ist ein transdermales Gelpräparat aus Colchicinum (Colchicin in homöopathischem Zustand), das topisch angewendet wird. ColciGel enthält Colchicinum 4X in einem proprietären Organogel, das direkt auf die Stelle akuter Fackeln aufgetragen wird. Es wird als Airless-15-ml-Behälter geliefert, der 0,25 ml ColciGel® pro Pumpe liefert. Wenn ColciGel® auf die Stelle der akuten Gichtfackel aufgetragen wird, durchquert es die Hautschicht und reduziert die mit der Fackel verbundenen Entzündungen und Schmerzen. Bei topischer Anwendung von ColciGel® gelangen nur minimale Mengen Colchicin in den systemischen Kreislauf und erreichen subklinische Konzentrationen von < 50 pg / ml. Die Kombination der Vermeidung des gastrointestinalen (GI) Systems und des subklinischen systemischen Kreislaufs ermöglicht es ColciGel®, die häufig bei oralem Colchicin auftretenden Verträglichkeits- und Sicherheitsprobleme zu vermeiden. ColciGel®-Patienten berichten von einer 50% igen oder größeren Abnahme von Schmerzen und Entzündungen innerhalb weniger Stunden und einer verbesserten Schmerzlinderung mit zusätzlichen Anwendungen. Die typischen GI-Nebenwirkungen, die normalerweise bei oralem Colchicin auftreten, wurden bei transdermalem ColciGel® nicht beobachtet.

Probleme mit aktuellen Therapien
Das primäre Ziel bei der Behandlung eines akuten Gichtfackels ist die Verringerung von Schmerzen und Entzündungen. Die aktuellen Behandlungsrichtlinien des American College of Rheumatology (ACR) für akute Gichtanfälle besagen eindeutig, dass die Reaktion umso größer ist, je früher eine Behandlung zur Verringerung der Schmerzen und Entzündungen eingeleitet wird (innerhalb von 24 Stunden nach Beginn). Umgekehrt ist es umso unwahrscheinlicher, dass der Patient ein positives Ergebnis erzielt und häufig zu weiteren Gesundheitskosten führt, je länger die Behandlungsverzögerung aufgrund des Wartens auf einen Arzttermin oder des Versuchs einer Behandlung mit einem unwirksamen Mittel (NSAIDs oder orales Colchicin) dauert.

Die ACR-Richtlinien für akute Gichtanfälle umfassen die Verwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), oralem Colchicin und Kortikosteroiden, um dieses Ziel zu erreichen. Es gibt jedoch erhebliche Bedenken bei jeder dieser therapeutischen Optionen.

Die meisten Patienten mit akutem Gichtausbruch behandeln sich zunächst selbst mit einem OTC-NSAR, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Medikament (dh oralem Colchicin), und erzielen möglicherweise keine signifikante Schmerzlinderung. Viele dieser Patienten, von denen die meisten über 60 Jahre alt sind, haben Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die die längere Anwendung hoher Dosen von NSAIDs aufgrund des erhöhten Risikos für Herzinfarkte und Schlaganfälle ausschließen können, wie in der Blackbox-Warnung für diese Arzneimittelklasse beschrieben.

Orales Colchicin, obwohl es seit Jahrhunderten zur Behandlung von Gichtanfällen eingesetzt wird, ist nur mäßig wirksam, aber mit einem hohen Grad an Toxizität und unerwünschten Arzneimittelwirkungen verbunden. Eine klinische Studie aus dem Jahr 2009 mit hoch- und niedrig dosiertem oralem Colchicin zur Behandlung von Gichtanfällen zeigte, dass die niedrig dosierte Behandlung wirksamer und von den Patienten besser vertragen wurde. Mit der FDA-Zulassung von Colycrs im Jahr 2012 wurde die Niedrigdosis die einzige zugelassene und indizierte Dosis zur Behandlung von akuten Gichtausbrüchen.

Die klinische Evidenz für niedrig dosiertes orales Colchicin wurde von van Echteld überprüft und stellte fest: “Basierend auf nur zwei veröffentlichten Studien gibt es Evidenz von geringer Qualität, dass niedrig dosiertes (orales) Colchicin wahrscheinlich eine wirksame Behandlung für akute Gicht darstellt.”. In der klinischen Studie mit niedrig dosiertem oralem Colchicin im Vergleich zu hoch dosiertem oralem Colchicin wurden 184 Patienten in 3 Gruppen (Placebo war die 3. Gruppe) 1 Tag lang behandelt. In der Niedrigdosis-Gruppe wurde die Schmerzlinderung nur bei 38% der Patienten erreicht, war jedoch besser als in der Hochdosis-Gruppe (33%) und Placebo (15%). Die orale Colchicin-Therapie war in den meisten Fällen nicht wirksam, wobei 62% der niedrig dosierten Patienten und 67% der hoch dosierten Patienten keine signifikante Schmerzlinderung erreichten.

Orales Colchicin kann mit einer sehr hohen Rate unerwünschter Ereignisse verbunden sein. Etwa 80% der hochdosierten Patienten haben GI-Nebenwirkungen.Dies sind typischerweise Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Bauchkrämpfe. Morris et al. bei der Diskussion der oralen Colchicin-Therapie angegeben: “Die Nebenwirkungen von Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall sind besonders schwer zu ertragen bei Patienten, die Schmerzen haben, arbeitsunfähig und unbeweglich von akuter Gichtarthritis sind.” Nebenwirkungen sind weniger mit der niedrigen Dosis, obwohl niedrig dosiertes orales Colchicin auch mit Durchfall, Bauchkrämpfen, Übelkeit und Erbrechen in Verbindung gebracht werden kann.7 Borstad berichtete, dass 38% der mit niedrig dosiertem oralem Colchicin behandelten Patienten Durchfall als Nebenwirkung hatten, verglichen mit 4, 5% der Patienten in der Placebogruppe. Die GI-Nebenwirkungen von oralem Colchicin können schwerwiegend sein. Der Durchfall kann schwerwiegend sein und zu Dehydration und Krankenhausaufenthalt führen. Die Mehrzahl der Krankenhausaufenthalte von Patienten mit Gicht ist mit der Anwendung von oralem Colchicin verbunden.

Einer der Gründe, warum orales Colchicin schwerwiegende Nebenwirkungen haben kann, ist das starke Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen (DDiS) mit oraler Colchicin-Therapie. Colchicin wird durch das Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) metabolisiert und durch P-Glykoprotein (Pgp) transportiert. Die gleichzeitige Anwendung mit Inhibitoren von CYP3A4 oder Pgp kann zu einem Anstieg der Colchicinkonzentrationen im Blutkreislauf führen. Da die Konzentrationen, bei denen Colchicin wirksam ist, nur geringfügig unter denen liegen, die eine Toxizität verursachen, können die zirkulierenden Konzentrationen von Colchicin durch DDiS auf toxische Werte erhöht werden. Die Liste der Medikamente, die DDiS verursachen können, enthält 26 Medikamente plus Grapefruitsaft., Orales Colchicin kann auch Rhabdomyolyse (Myopathie) verursachen, die durch die gleichzeitige Anwendung von cholesterinsenkenden Arzneimitteln, die mit Myopathie assoziiert sind (Statine und Fibrate), verschlimmert werden kann. Dieses Anliegen fügt 8 weitere Medikamente (viele von ihnen häufig verwendet) zur Liste der Medikamente mit einem Potenzial für signifikante DDiS mit oralem Colchicin hinzu. Colchicin-Toxizität ist sehr ernst und kann fatale Folgen haben.2 Einhundertsiebzehn Todesfälle wurden für Colchicin mit oraler, IV oder intramuskulärer Verabreichung berichtet. Über die Hälfte dieser Todesfälle wurden DDiS zugeschrieben.

Kortikosteroide gelten aufgrund der hohen oralen Dosen und der Wahrscheinlichkeit von Rebound-Attacken, wenn das Steroid schnell nach unten verjüngt wird, als das letzte der First-Line-Behandlungsmittel. Diese Medikamente werden am effektivsten als intraartikuläre Injektion in einer Arztpraxis oder Notaufnahme verabreicht, wodurch die Entzündung unterdrückt wird, aber mehr Behandlungskosten entstehen.

Fazit
ColciGel® ist ein First-Line-Mittel zur Behandlung von akuten Gichtanfällen und eine Alternative zu oralem Colchicin bei Patienten, bei denen entweder Nebenwirkungen (UAW) auftreten oder die keine geeignete Symptomlinderung erreichen. In Anbetracht der Tatsache, dass bis zu 80% der Patienten, die orales Colchicin einnehmen, ein gewisses Maß an Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und / oder Bauchkrämpfe aufweisen und nur 38% dieser Patienten eine Schmerzlinderung von 50% oder mehr erreichen, benötigen a href = “#_edn4”> Patienten und Kliniker eine bessere Alternative. ColciGel®, das topisch an der Entzündungsstelle unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts (und der damit verbundenen Nebenwirkungen) verabreicht wird, ist die überlegene Alternative.

Zusammenfassung der ColciGel®-Forschung
ColciGel®, entwickelt von Gensco Pharma, ist eine 4-fache Abschwächung von Colchicinium, der homöopathischen Bezeichnung von Colchicin, kombiniert mit einer patentierten verbesserten transdermalen Base. Die Hypothese war, dass eine niedrige Konzentration von Colchicinium auf die Stelle eines Gichtfackels aufgetragen werden könnte, wodurch die Entzündungskaskade unterbrochen und ein positives klinisches Ergebnis ohne die mit oralen Colchicin-Formulierungen verbundenen Nebenwirkungen hervorgerufen würde. Diese Hypothese wurde durch frühere Untersuchungen gestützt, die die günstigen transdermalen Eigenschaften von Colchicin und die wirksame Abschwächung von Entzündungen nach Mononatriumurat (MSU) -Kristallen in Tiermodellen über einen transdermalen Verabreichungsweg zeigten. Die Hypothese wurde durch die folgenden Tests und klinischen Studien validiert.

Proben der transdermalen Colchicinium-Gelformulierung wurden In Vitro auf Wirkstofffreisetzung und Diffusion über ein synthetisches Hautmodell getestet (Franz-Zelldiffusion). Die Ergebnisse zeigten eine hohe Arzneimittelfreisetzungsrate und eine signifikante Transmembrandiffusion (Flux).

Sobald die günstigen In-vitro-Eigenschaften von ColciGel® festgestellt waren, begannen Tierversuche zur Modellierung des pharmakokinetischen und Sicherheitsprofils dieses Arzneimittels. Tests an Kaninchen unter Verwendung von Einzel- und Mehrfachanwendungen mit hoher Dosis ergaben nur eine minimale Serumpräsenz und keine Anzeichen von Toxizität oder Hautreizung. Die Extrapolation dieser Daten auf ein Humanmodell zeigte einen erwarteten Serumspiegel unterhalb der klinischen Signifikanz.

Human-PK-Tests wurden an gesunden Freiwilligen unter Verwendung von Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Anwendungen (Dosisstapelung) von ColciGel® durchgeführt. Die serielle Serumprobenahme ergab bei keinem der Probanden eine nachweisbare Anwesenheit von Colchicin. Auch hier gab es keine Anzeichen von Toxizität oder unerwünschten Arzneimittelwirkungen (ADR), einschließlich Hautreizungen. Diese Ergebnisse stützen die Annahme, dass ColciGel® nicht den gleichen Grad an Arzneimittelwechselwirkungen (über den Leberenzymweg P450 3A4) und die damit verbundenen Toxizitäten wie bei oralem Colchicin aufweist. Darüber hinaus bieten diese Ergebnisse und der neue Verabreichungsweg Vertrauen in die Behauptung minimaler gastrointestinaler (GI) unerwünschter Ereignisse, wie sie in der oralen Formulierung üblich sind. Ein Proof-of-Concept-Test in einer kleinen Kohorte von Patienten13 mit akuter GF wurde von Ärzten mit Erfahrung in der Gichtbehandlung durchgeführt. Die Ergebnisse waren beeindruckend, da alle Patienten innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Anwendung eine Schmerzreduktion von 50% oder mehr und eine verbesserte Schmerzlinderung mit zusätzlichen Anwendungen erlebten. Viele dieser Patienten berichten von einer signifikanten Abnahme der Schmerzen und Entzündungen innerhalb weniger Stunden nach der ersten Anwendung. Keine berichtete über Nebenwirkungen, einschließlich Hautreizungen oder Magen-Darm-Beschwerden. Diese vorläufigen Daten unterstützen nachdrücklich die Wirksamkeit von ColciGel® bei der Behandlung von akuten Gichtanfällen.

Der nächste Schritt für Gensco ist eine Post-Marketing-Surveillance-Studie, in der eine größere Anzahl von Patienten und Untergruppen auf Wirksamkeitsschwankungen und Inzidenz der berichteten Nebenwirkungen untersucht wird. Diese offene Post-Marketing-Studie bereitet sich derzeit auf den Start vor.

Bitte laden Sie die PDF-Datei herunter, um die vollständige Zusammenfassung der ColciGel®-Forschung zu erhalten.

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