Collectin

COLLECTINE

Die Collectine gehören zu einer Superfamilie kollagener, kalziumabhängiger (C-Typ) Lektine. Die Familie umfasste Mannose-bindendes Lektin (auch bekannt als Mannose-bindendes Protein) und Tensid-assoziierte Proteine A und D (SP-A bzw. Als Teil des angeborenen Immunsystems spielen die Collectine eine Schlüsselrolle als erste Verteidigungslinie gegen eindringende Mikroorganismen. In diesem Kapitel werden wir kurz die Rolle von SP-A und SP-D bei der angeborenen Lungenabwehr diskutieren. Eine eingehendere Diskussion dieser Lungenkollektine finden Sie in Kapitel 2 dieses Textes.

Lungenkollektine werden von alveolären Typ-II-Zellen und Untergruppen bronchiolärer Epithelzellen synthetisiert. Sowohl SP-A als auch SP-D werden von alveolären Typ-II-Zellen in die Lufträume ausgeschieden. Nicht bewimperte Bronchiolenzellen enthalten jedoch sekretorische Granula, die SP-A und SP-D enthalten, was darauf hindeutet, dass diese Zellen auch Kollektine in die Atemwege absondern. Die grundlegende funktionelle Einheit von Collectinen ist ein Trimer von Proteinen. In der monomeren Untereinheit gibt es vier funktionelle Domänen: die N-terminale cysteinreiche Domäne, eine Kollagendomäne, eine Coiled-Coil-Halsdomäne und eine C-terminale C-Typ-Lektin-Domäne (auch als Kohlenhydraterkennungsdomäne bekannt). Die selektive Bindung von Collectinen an spezifische komplexe Kohlenhydrate wird durch die Kohlenhydraterkennungsdomäne vermittelt und erfordert Kalzium. Menschliches SP-A wird als Heterotrimere oder Homotrimere von zwei genetisch verschiedenen Kettenarten zusammengebaut, wohingegen SP-D als Homotrimere zusammengebaut wird. Die Multimerisierung der Trimere beeinflusst die Bindungsaffinität und Ligandenselektivität von SP-A und SP-D. SP-A bildet bevorzugt Hexamere von trimeren Einheiten (6 × 3 = 18 Ketten), wohingegen SP-D Tetramere bildet (4 × 3 = 12 Ketten).15 Diese N-terminale Assoziation und Vernetzung der trimeren Untereinheiten erlaubt eine Überbrückung zwischen räumlich getrennten Liganden über die C-terminalen Lektin-Domänen, wodurch die Bindungsaffinität und Spezifität erhöht wird.

SP-A und SP-D binden an eine Vielzahl von Polysacchariden, Phospholipiden und Glykolipidliganden. SP-A bindet an Polysaccharide, die N-Acetylmannosamin oder Mannose enthalten, vorzugsweise an Glucose und das Tensidlipid Dipalmatoylphosphatidylcholin. SP-D zeigt eine bevorzugte Bindung an Polysaccharide, die Inositol, Maltose und Glucose enthalten, vorzugsweise an Mannose und das Tensidlipid Phosphatidylinositol.15 Die dreidimensionalen trimeren und oligomeren Strukturen verleihen SP-A und SP-D zusätzliche Spezifitätsordnungen für partikuläre Antigene und eindringende Pathogene. Mehrere Kohlenhydraterkennungsdomänen im Collectinoligomer können gleichzeitig an verschiedene Liganden an einer einzelnen Polysaccharidkette binden, wodurch die Bindungsavidität des Komplexes auf ein höheres Niveau erhöht wird, als dies durch Bindung an einzelne Liganden erreicht werden könnte. SP-A und SP-D interagieren mit einer Vielzahl von gramnegativen und grampositiven Organismen, Pilzen (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans und Candida albicans), Pneumocystis carinii, mehreren Atemwegsviren einschließlich Respiratory Syncytial Virus, Influenza A Virus und Cytomegalovirus und Mycobacterium tuberculosis. SP-A und SP-D interagieren mit den Glykokonjugat- und / oder Lipidanteilen, die auf eindringenden Pathogenen vorhanden sind, und mit Rezeptoren auf Wirtszellen und stellen durch diese Wechselwirkungen eine Reihe von Wirtsabwehrfunktionen bereit. Erstens können sie Mikroorganismen durch Bildung von Brücken zwischen verschiedenen Kohlenhydratliganden auf der Zelloberfläche agglutinieren. Mannose-bindendes Lektin kann zur Aktivierung der Komplementkaskade führen, während SP-A C1q binden kann, wodurch die Bildung eines aktiven Komplementkomplexes verhindert wird. Lungenkollektine können durch Aktivierung des Komplements und Ablagerung von C3 (Mannose-bindendes Lektin) oder direkt opsonisierten Mikroorganismen (SP-A und SP-D) zur Opsonisierung führen. Die durch SP-A vermittelte Opsonisierung kann zur Stimulation der Phagozytose und zum Abtöten von Krankheitserregern führen. Einige Organismen können jedoch ihre Infektionseffizienz steigern, indem sie SP-A als Trojanisches Pferd verwenden, um in Zellen einzudringen. SP-A und SP-D können die virale Infektiosität verändern, vermutlich durch Blockierung der Bindung des Virus an ihre Oberflächenrezeptoren oder durch Verbesserung der zellulären Aufnahme und Abtötung. Schließlich können SP-A und SP-D die Durchlässigkeit von Bakterien- und Pilzzellmembranen verändern, was zu einer verstärkten Zelltötung führt.16

Es wurden mehrere Zelloberflächenrezeptoren für SP-A und SP-D beschrieben, aber nur wenige wurden so charakterisiert, dass verstanden wurde, wie Collectin-Rezeptor-Wechselwirkungen zu zellulären Reaktionen führen. SPR-210 (Surfactant Protein receptor, 210 kd) ist der am besten charakterisierte SP-A-Rezeptor. Es kommt auf Typ-II-Zellen und Alveolarmakrophagen vor. C1q-Rezeptoren binden Mannose-bindendes Lektin und SP-A, obwohl ihre Anwesenheit und Funktion in der Lunge unklar sind. Es wurde festgestellt, dass SP-A mit CD14 und TLR4 interagiert, was auf eine Rolle von SP-A bei LPS-vermittelten Zellreaktionen hindeutet. Darüber hinaus können die SP-A–TLR4–Wechselwirkungen bei der Aufnahme von Respiratory-Syncytial-Virus-F-Protein in der Lunge wichtig sein. Gp340 ist ein SP-D-Bindungsprotein, das zur Familie der Scavenger-Rezeptoren gehört (siehe später), das auch SP-A binden kann. Es wurde auch gezeigt, dass SP-D mit CD14 interagiert und bei der Modulation der LPS-ausgelösten Zytokinfreisetzung wirkt. Die Art der Signalisierung durch diese Rezeptoren und die Rolle von SP-A und SP-D in dieser Signalisierung wird derzeit untersucht.16

Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Bindung an Mikroorganismen oder deren Produkte haben Collectine mehrere andere Aktivitäten. Sie wirken entzündungshemmend und regulieren die Reaktionen auf LPS und andere mikrobielle Produkte, die Aufnahme apoptotischer Zellen und die Modulation des Oxidationsmittelstoffwechsels und der Metalloproteinase-Expression. Collectine sind immunmodulatorisch, verringern die proliferativen Reaktionen von T-Zellen und verändern die Signalübertragung über TLRs. Collectine sind proinflammatorisch und verstärken die Migration oder Luftraumretention von Phagozyten. Schließlich spielen SP-A und SP-D eine Rolle bei der Tensidhomöostase, helfen bei der Regulierung der zellulären Aufnahme und des Metabolismus von Tensidlipid und verändern die räumliche Organisation von Tensidlipid. Daher spielen SP-A und SP-D eine Schlüsselrolle sowohl bei der angeborenen als auch bei der adaptiven Immunantwort in der Lunge.15