Combivent

Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenerge Mittel in Kombination mit Anticholinergika bei obstruktiven Atemwegserkrankungen. ATC-Kennung: R03AL02.
Pharmakologie: Pharmakodynamik: Wirkungsweise: Ipratropiumbromid ist eine quartäre Ammoniumverbindung mit anticholinergen (parasympatholytischen) Eigenschaften. In nichtklinischen Studien scheint es vagal vermittelte Reflexe zu hemmen, indem es die Wirkung von Acetylcholin, dem vom Vagusnerv freigesetzten Transmitter, antagonisiert. Anticholinergika verhindern die Erhöhung der intrazellulären Konzentration von Ca++, die durch die Wechselwirkung von Acetylcholin mit dem Muskarinrezeptor auf der glatten Bronchialmuskulatur verursacht wird. Die Ca++ -Freisetzung wird durch das Second Messenger System aus IP3 (Inositoltriphosphat) und DAG (Diacylglycerin) vermittelt.
Die Bronchodilatation nach Inhalation von Ipratropiumbromid ist primär lokal und ortsspezifisch für die Lunge und nicht systemischer Natur.
Salbutamolsulfat ist ein beta2-adrenerger Wirkstoff, der auf die glatte Muskulatur der Atemwege einwirkt und zu einer Entspannung führt. Salbutamol entspannt alle glatten Muskeln von der Luftröhre bis zu den terminalen Bronchiolen und schützt vor allen bronchokonstriktorischen Herausforderungen.
COMBIVENT bewirkt die gleichzeitige Freisetzung von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulfat, wodurch die additive Wirkung sowohl auf Muskarin‐ als auch auf beta2-adrenerge Rezeptoren in der Lunge ermöglicht wird, was zu einer Bronchodilatation führt, die der von jedem einzelnen Wirkstoff bereitgestellten überlegen ist.
Kinder und Jugendliche: COMBIVENT wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Klinische Studien: Kontrollierte Studien an Patienten mit reversiblem Bronchospasmus haben gezeigt, dass COMBIVENT eine stärkere bronchodilatatorische Wirkung hat als einer seiner Bestandteile, und es gab keine Potenzierung unerwünschter Ereignisse.
Pharmakokinetik: Aus pharmakokinetischer Sicht beruht die in klinischen Studien zur Druckinhalation von COMBIVENT beobachtete Wirksamkeit auf einer lokalen Wirkung auf die Lunge nach Inhalation.
Nach Inhalation werden je nach Formulierung, Inhalationstechnik und Gerät im Allgemeinen 10 bis 39% einer Dosis in der Lunge deponiert, während der Rest der abgegebenen Dosis im Mundstück, im Mund und im oberen Teil der Atemwege (Oropharynx) deponiert wird. Der in der Lunge abgelagerte Teil der Dosis gelangt schnell (innerhalb von Minuten) in den Kreislauf. Die im Oropharynx abgelagerte Wirkstoffmenge wird langsam geschluckt und passiert den Magen-Darm-Trakt. Daher hängt die systemische Exposition sowohl von der oralen als auch von der Lungenbioverfügbarkeit ab.
Die gleichzeitige Anwendung von Ipratropiumbromid und Salbutamolsulfat potenziert die systemische Resorption beider Komponenten nicht, und daher ist die additive Aktivität von COMBIVENT auf die kombinierte lokale Wirkung auf die Lunge nach Inhalation zurückzuführen.
Ipratropium: Resorption: Die kumulative renale Ausscheidung (0-24 Stunden) von Ipratropium (Stammsubstanz) beträgt ungefähr 46% einer intravenös verabreichten Dosis, weniger als 1% einer oralen Dosis und ungefähr 3-4% einer inhalativen Dosis. Basierend auf diesen Daten wird die gesamte systemische Bioverfügbarkeit von oralen und inhalativen Dosen von Ipratropiumbromid auf 2% bzw. 7 bis 9% geschätzt. In Anbetracht dessen tragen verschluckte Dosisanteile von Ipratropiumbromid nicht relevant zur systemischen Exposition bei.
Verteilung: Kinetische Parameter, die die Disposition von Ipratropium beschreiben, wurden aus Plasmakonzentrationen nach intravenöser Verabreichung berechnet. Ein schneller zweiphasiger Abfall der Plasmakonzentrationen wird beobachtet.
Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State (Vdss) beträgt ca. 176 L≈(2,4 L/kg). Das Medikament ist minimal (weniger als 20%) an Plasmaproteine gebunden. Nichtklinische Daten deuten darauf hin, dass das quaternäre Amin Ipratropium die Plazenta‐ oder Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet.
Biotransformation: Die Halbwertszeit der terminalen Eliminationsphase beträgt etwa 1,6 Stunden. Ipratropium hat eine Gesamtclearance von 2,3 l /min und eine renale Clearance von 0,9 l/min. Nach intravenöser Verabreichung werden etwa 60% einer Dosis metabolisiert, der größte Teil wahrscheinlich in der Leber durch Oxidation.
Beseitigung: In einer Ausscheidungsbilanzstudie betrug die kumulative renale Ausscheidung (6 Tage) arzneimittelbedingter Radioaktivität (einschließlich Muttersubstanz und aller Metaboliten) 72,1% nach intravenöser Verabreichung, 9,3% nach oraler Verabreichung und 3,2% nach Inhalation. Die Gesamtradioaktivität, die über die Fäzes ausgeschieden wurde, betrug 6,3% nach intravenöser Anwendung, 88,5% nach oraler Gabe und 69,4% nach Inhalation. In Bezug auf die Ausscheidung von arzneimittelbedingter Radioaktivität nach intravenöser Verabreichung erfolgt die Hauptausscheidung über die Nieren. Die Halbwertszeit für die Elimination der arzneimittelbedingten Radioaktivität (Muttersubstanz und Metaboliten) beträgt 3,6 Stunden. Die Hauptmetaboliten im Urin binden schlecht an den Muskarinrezeptor und müssen als unwirksam angesehen werden.
Salbutamol: Resorption und Verteilung: Salbutamol wird nach oraler Verabreichung entweder inhalativ oder über den Magen schnell und vollständig resorbiert und hat eine orale Bioverfügbarkeit von etwa 50%. Mittlere maximale Salbutamol-Plasmakonzentrationen von 492 pg/ml treten innerhalb von drei Stunden nach Inhalation von COMBIVENT auf. Kinetische Parameter wurden aus Plasmakonzentrationen nach intravenöser Verabreichung berechnet. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz) beträgt ca. 156 L (≈ 2,5 L/kg). Nur 8% des Arzneimittels sind an Plasmaproteine gebunden. In nichtklinischen Studien werden Konzentrationen von etwa 5% des Plasmaspiegels von Salbutamol im Gehirn gefunden. Diese Menge stellt jedoch wahrscheinlich die Verteilung der Substanz im extrazellulären Wasser des Gehirns dar.
Biotransformation und Elimination: Nach dieser einmaligen inhalativen Verabreichung werden ungefähr 27% der geschätzten Tagesdosis unverändert im 24‐Stunden-Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden bei einer mittleren Gesamtclearance von 480 ml/min und einer mittleren renalen Clearance von 291 ml/min.
Salbutamol wird konjugativ zu Salbutamol-4′-O-sulfat metabolisiert. Das R(-)-Enantiomer von Salbutamol (Levosalbutamol) wird bevorzugt metabolisiert und daher schneller aus dem Körper ausgeschieden als das S(+)- Enantiomer. Nach intravenöser Verabreichung war die Ausscheidung über den Urin nach etwa 24 Stunden abgeschlossen. Der größte Teil der Dosis wurde als Ausgangsverbindung (64,2%) und 12,0% als Sulfatkonjugat ausgeschieden. Nach oraler Verabreichung betrug die Urinausscheidung von unverändertem Arzneimittel und Sulfatkonjugat 31,8% bzw. 48,2% der Dosis.