COMT- Catechol-O-methyltransferase-Gen für das COMT-Enzym
COMT (Val158Met) -Mutation
COMT ist das offizielle Symbol des Gens für das Gen “Catechol-O-methyltransferase”. Das COMT-Gen liefert Anweisungen zur Herstellung eines Enzyms namens Catechol-O-Methyltransferase. Zwei Versionen dieses Enzyms werden aus dem Gen hergestellt. Die längere Form, membrangebundene Catechol-O-Methyltransferase (MB-COMT) genannt, wird hauptsächlich von Nervenzellen im Gehirn produziert. Andere Gewebe, einschließlich Leber, Nieren und Blut, produzieren eine kürzere Form des Enzyms namens lösliche Catechol-O-Methyltransferase (S-COMT). Diese Form des Enzyms hilft, den Spiegel bestimmter Hormone zu kontrollieren. Im Gehirn hilft Catechol-O-Methyltransferase dabei, chemische Botenstoffe, sogenannte Neurotransmitter, abzubauen, die für die Weiterleitung von Signalen von einer Nervenzelle zur anderen verantwortlich sind. Catechol-O-Methyltransferase ist besonders wichtig in einem Bereich an der Vorderseite des Gehirns, dem präfrontalen Kortex, der Informationen aus anderen Teilen des Gehirns organisiert und koordiniert. Diese Region ist mit Persönlichkeit, Planung, Verhaltenshemmung, abstraktem Denken, Emotionen und Arbeitsgedächtnis (Kurzzeitgedächtnis) verbunden. Um effizient zu funktionieren, benötigt der präfrontale Kortex Signale von Neurotransmittern wie Dopamin und Noradrenalin. Catechol-O-Methyltransferase hilft dabei, ein angemessenes Niveau dieser Neurotransmitter in diesem Teil des Gehirns aufrechtzuerhalten.
COMT und Östrogen
Es wurde auch gezeigt, dass COMT durch Inaktivierung der Katecholöstrogene eine Rolle im Östrogenstoffwechsel spielt. Katecholöstrogene werden während des Metabolismus von Östrogenen wie Östradiol gebildet. Die Inaktivierung von Katecholöstrogen verringert das krebserregende Potenzial dieser Metaboliten und erhöht gleichzeitig die Menge an 2-Methoxyestradiol, einem Metaboliten, von dem gezeigt wurde, dass er das Wachstum von Brustkrebszellen hemmt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass COMT-Polymorphismen den Östradiolspiegel beeinflussen. Da Met / Met-Allelträger eine 2-3-fache Abnahme ihrer Fähigkeit zum Abbau von Katecholöstrogenen aufweisen, führt dies zu höheren Östradiolspiegeln als Val / Val-Allelträger. Die Östradiol-Clearance ist sowohl bei den Met / Met- als auch bei den Met / Val-Genotypen im Gegensatz zu den Val / Val-Genotypen ebenfalls verringert, es gibt jedoch keinen signifikanten Unterschied in den Östron-Spiegeln.
Klinischer Nutzen
Der Val108 / 158Met-Polymorphismus wurde mit anderen Störungen in Verbindung gebracht, die das Denken (Kognition) und Emotionen beeinflussen. Zum Beispiel haben Forscher diese Variation als möglichen Risikofaktor für bipolare Störungen, Panikstörungen, Angstzustände, Zwangsstörungen (OCD), Essstörungen und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen (ADHS) untersucht. Studien deuten darauf hin, dass diese Bedingungen mit einer ineffizienten Verarbeitung von Informationen im präfrontalen Kortex zusammenhängen können. Es gibt jedoch viele Faktoren, die bei der Bestimmung des Risikos für die Entwicklung dieser komplexen Erkrankungen eine Rolle spielen. Forscher haben den möglichen Zusammenhang zwischen Veränderungen im COMT-Gen und dem Risiko, an Schizophrenie zu erkranken, eingehend untersucht. Die meisten Studien haben sich auf die Auswirkungen einer bestimmten häufigen Variation (Polymorphismus) in Catechol-O-Methyltransferase konzentriert. Diese Variation verändert eine einzelne Aminosäure im Enzym und ersetzt die Aminosäure Valin durch die Aminosäure Methionin. In der längeren Form des Enzyms tritt diese Variation an Position 158 auf (geschrieben als Val158Met). In der kürzeren Form des Enzyms tritt es an Position 108 auf (geschrieben als Val108Met). Forscher verkürzen diese Notation oft auf Val108/158Met. Die Veränderung beeinflusst die Stabilität und Aktivität der Catechol-O-Methyltransferase, die die Fähigkeit des Enzyms verändert, Neurotransmitter im präfrontalen Kortex abzubauen. Valin an dieser Position zu haben, ist mit Unterschieden in Denkprozessen verbunden, die bei Menschen mit Schizophrenie häufig auftreten, einschließlich Problemen mit dem Arbeitsgedächtnis, der Hemmung des Verhaltens und der Aufmerksamkeit. Andere Veränderungen im COMT-Gen können ebenfalls zu diesen Unterschieden beitragen. Studien des Val108 / 158Met-Polymorphismus bei Menschen mit Schizophrenie hatten gemischte Ergebnisse. Während die meisten Studien keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko mit Methionin oder Valin an dieser Position berichten, haben einige Studien ein leicht erhöhtes Risiko für Schizophrenie bei Menschen mit Valin an Position 108/158 gefunden. Eine große Anzahl von genetischen und Lebensstilfaktoren, von denen die meisten unbekannt bleiben, bestimmen wahrscheinlich das Risiko, an dieser Erkrankung zu erkranken.
