klinisk komplet respons efter kemoterapi og palliativ kirurgi for inoperabel gastrisk kræft

abstrakt

forekomst af gastrisk kræft er høj i flere lande, og håndtering af avanceret gastrisk kræft er fortsat en udfordring. Kemoterapi til inoperabel gastrisk kræft udvikler sig stadig, og det er vanskeligt at opnå en komplet kur. Selvom der er rapporteret et klinisk fuldstændigt respons på kemoterapi hos patienter med inoperabel gastrisk kræft, er kemoterapiens varighed for disse patienter uklar. Her rapporterer vi sagen om en 71-årig mand, der præsenterede ubehag i maven. Øvre endoskopi afslørede avanceret gastrisk kræft på den øvre gastriske krop. Histopatologisk undersøgelse afslørede et dårligt differentieret adenocarcinom. Computertomografi afslørede regional lymfeknude og flere bilobar levermetastaser. Radikal kirurgi var ikke mulig; derfor blev palliativ resektion af den primære læsion planlagt til symptomatisk forbedring. Tegafur, 5-chlor-2,4-dihydropyrimidin og kaliumoksonat blev administreret før operationen, og proksimal gastrektomi blev udført. Administration af Tegafur, 5-chlor-2,4-dihydropyrimidin og kaliumoksonat blev genoptaget efter operationen. Et klinisk komplet respons blev opnået i den 8.postoperative måned uden hepatiske metastaser noteret ved radiobilleddannelse. Computertomografi udført i det 1. postoperative år afslørede ascites; de cytologiske undersøgelsesresultater var imidlertid negative. Den indledende kemoterapi blev seponeret, og administration af paclitaksel blev påbegyndt. Computertomografi udført årligt derefter viste ingen gentagelse, og paclitaksel blev afbrudt i det 9.postoperative år. Patienten forblev gentagelsesfri efter 12 år postoperativt. For ældre patienter som den, der præsenteres her, kan det være nødvendigt at overveje at ophøre med kemoterapi; men fordi det er muligt for et komplet klinisk respons på lang sigt, bør det fortsættes, hvis patienten har det godt.

til 2020 forfatteren(e). Udgivet af S. Karger AG, Basel

introduktion

gastrisk kræft er en almindelig sygdom over hele verden, der ofte diagnosticeres på et avanceret stadium. Patienter diagnosticeret med tidlig gastrisk kræft viser en bemærkelsesværdig 5-årig overlevelsesrate på over 90%. Omvendt har de, der er diagnosticeret med gastrisk kræft i fase IV (baseret på den japanske klassificering af gastrisk karcinom) en dårlig 5-årig overlevelsesrate på 16, 6% . Selvom kemoterapeutiske muligheder for inoperabel gastrisk kræft udvikler sig, er fuldstændig kur med kemoterapi i øjeblikket vanskelig. De terapeutiske mål for kemoterapi er at forbedre de kliniske symptomer forbundet med kræftprogression og at forlænge overlevelsen. Medianoverlevelsen hos patienter med inoperabel, meget avanceret gastrisk kræft rapporteres at være 13 måneder . Lejlighedsvis opnås imidlertid et klinisk komplet respons (cCR) med kemoterapi. Her, vi rapporterer en sag, der involverer en ældre mand med inoperabel gastrisk kræft, der opnåede en cCR og langvarig overlevelse med kemoterapi og palliativ kirurgi.

Case præsentation

en 71-årig mand præsenteret for en lokal læge med den største klage over ubehag i den epigastriske region i 1 måned. Han røg ikke eller indtog alkohol og havde ingen specifik medicinsk eller familiehistorie. Øvre endoskopi afslørede et avanceret gastrisk karcinom (35 mm i længden) på den mindre krumning af den øvre gastriske krop (Fig. 1). Biopsi indikerede et dårligt differentieret adenocarcinom af fast type. Patienten blev henvist til vores afdeling 2 uger efter det første besøg for detaljerede undersøgelser og behandling.

resultaterne af hans blodundersøgelser var som følger: antal hvide blodlegemer, 6.000/mm3; hæmoglobin, 14,6 g/dl; blodpladetal, 188.000/mm3; total bilirubin, 0,77 mg/dL; aspartataminotransferase, 25 IE/L; alaninaminotransferase, 22 IE/L; blodurinstofnitrogen, 15,6 mg/dL; kreatinin, 1,0 mg/dL; natrium, 141 mekv/L; kalium, 4,1 mekv/l; chlorid, 104 mekv/l; og albumin, 4,2 g/dl. Serumcarbohydratantigenet 19-9 (CA19-9) blev forhøjet ved 52,3 E/mL, mens serumcarcinoembryonisk antigen (CEA) var normalt ved 2,7 ng/mL.

Kontrastforstærket thoracic og abdominal computertomografi (CT) afslørede en kontrastforbedrende, 24 mm lang, lokaliseret vægtykkelse med en central depression på den mindre krumning i den øvre gastriske krop. En regional lymfeknude hævelse på 17 mm i diameter og nogle uregelmæssige nodulære skygger med let mørke grænser i begge leverlapper blev identificeret (Fig. 2). En præoperativ diagnose af T3, N2, H1, P0, M0, trin IV blev lavet baseret på den japanske klassificering af gastrisk karcinom . Mens radikal kirurgi ikke var mulig i dette tilfælde, ønskede patienten stærkt at få den primære læsion resekteret til symptomatisk forbedring. Da der var en lang ventetid på operation, efter diskussion med patienten, startede vi præoperativ kemoterapi, som bestod af S-1 (tegafur, 5-chlor-2,4-dihydropyrimidin og kaliumoksonat) administration i 3 uger (120 mg/dag) efterfulgt af en 1-ugers pause. Billeddannelse blev ikke udført umiddelbart før operationen, hvilket omfattede proksimal gastrektomi og cholecystektomi. En ulcereret læsion, der måler 28 liter 17 mm, blev fundet i den udryddede prøve. Histopatologisk undersøgelse afslørede ingen resterende malignitet. Den præoperative invasionsdybde blev estimeret til at være pT2 (patologisk muscularis propria invasion) baseret på kronisk fagocytinfiltration og granulering af submucosa og lymfoide follikler i den dybe muscularis propria; tumoren blev histologisk vurderet til at være af grad 3, hvilket indikerer fraværet af levedygtige tumorceller. To af de 24 dissekerede lymfeknuder var ksantogranulomatøse og fibrotiske; derfor blev de metastatiske lymfeknuder også klassificeret som Grad 3.

det postoperative forløb var begivenhedsløst. Den 17. postoperative dag blev s-1-terapi genoptaget ved den præoperative dosis; patienten blev udskrevet den 18.postoperative dag. S-1-terapi blev fortsat i 4 uger efterfulgt af en 2-ugers pause. Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) udført i den 3.postoperative måned viste en reduktion i levermetastaser. Serum CA19 – 9 og CEA normaliseret i den 3.postoperative måned. CT og MR udført i den 8.postoperative måned afslørede ingen metastatiske læsioner; således blev patienten anset for at have opnået en cCR. En CT-scanning erhvervet i det 1.postoperative år afslørede ascites (Fig. 3a), hvoraf 2.700 mL væske blev fjernet ved paracentese; de cytologiske undersøgelser resulterede imidlertid negativt. Serum cea steg til 5,9 ng / mL, mens CA19-9 forblev inden for det normale interval. S – 1 blev afbrudt, og da risikoen for tilbagefald ikke var nul, blev 100 mg (80 mg/m2) initieret en gang om ugen i 3 uger efterfulgt af en 1-ugers pause. De eneste bivirkninger var håndterbar neutropeni og hårtab. CEA-niveauet normaliserede 2 måneder efter ændring af kemoterapi. Ascites reducerede også og var ikke synlig på CT-scanninger 20 måneder postoperativt. Der var ingen andre klare fund, der tyder på gentagelse (Fig. 3b). Opfølgningen blev fortsat med regelmæssige CT-undersøgelser. Der blev ikke observeret nogen gentagelse på CT-scanninger opnået i det 5.postoperative år, og der var heller ikke en klar gentagelse af positronemissionstomografi/CT; derfor blev paclitaksel reduceret til 1 dosis hver 2. uge. CT udført årligt derefter viste heller ingen gentagelse. Paclitakseldosis blev yderligere reduceret til en gang hver 3.uge i det 6. postoperative år og igen til en gang hver 4. uge i det 7. postoperative år. Endelig, 9 år postoperativt, blev kemoterapi afbrudt efter drøftelser med patienten. Patienten forblev gentagelsesfri efter 12 år postoperativt.

Diskussion

vi oplevede en sag, der involverede en ældre patient med inoperabel gastrisk kræft, der opnåede en cCR med præ – og postoperativ kemoterapi og palliativ kirurgi. Varigheden af kemoterapi for cCR-patienter er uklar. I løbet af flere år tilspidsede og afbrød vi kemoterapi i samråd med patienten og formåede at opnå langsigtet overlevelse.

den mediane overlevelsesperiode blandt patienter med inoperabel gastrisk kræft er cirka 6-14 måneder . Baseret på resultaterne af SPIRIT-og jcog9912-forsøgene er s-1 + cisplatin (CDDP) – terapi den anbefalede førstelinjebehandling i Japan for inoperabel gastrisk kræft. Imidlertid kan denne tilgang betragtes som for aggressiv hos patienter, der er planlagt til palliativ resektion af den primære læsion. Desuden har ældre patienter ofte aldersrelaterede komplikationer og nedsat hjerte -, lever -, nyre-og knoglemarvsfunktioner, hvilket gør dem mindre resistente over for kemoterapi sammenlignet med yngre patienter. En undergruppeanalyse af et fase III-forsøg, der sammenlignede s-1 + CDDP-behandling og S-1-monoterapi, viste, at den samlede overlevelsesrate blandt patienter i alderen 70 år eller derover, der var på S-1 + CDDP-kombineret terapi, var signifikant højere end blandt lignende patienter på S-1-monoterapi. Imidlertid var bivirkninger også signifikant hyppigere blandt patienterne på S-1 + cddp kombineret behandling . Selvom der ikke er nogen fase III-forsøg, der i øjeblikket undersøger behandlinger for refraktær avanceret gastrisk kræft hos ældre patienter (70 år og derover), skal S-1 + CDDP vælges forsigtigt hos ældre patienter, og S-1 monoterapi bør vælges, hvis S-1 + CDDP anses for upassende . En tidligere undersøgelse viste, at S-1 er et overlegen oralt kemoterapimedicin til avanceret gastrisk kræft og foreslog, at det kan være effektivt som præoperativ kemoterapi . Almindelige bivirkninger af S-1 omfatter et lavt hæmatokrittal, leukopeni, granulocytopeni, diarre, sløvhed og proteinuri; en undersøgelse efter markedsføring afslørede generelt lav toksicitet og antydede, at S-1 kan administreres på ambulant basis .

vores patient var oprindeligt ikke planlagt til præoperativ kemoterapi; det blev dog administreret på grund af den lange ventetid for operation. Desuden var han ældre, og derfor blev operationen udført efter 3 ugers præoperativ ambulant s-1 monoterapi. Mange rapporter har vist, at en patologisk CR kan opnås med præoperativ kemoterapi. Patienten heri gennemgik også resektion af maven og regional lymfeknudedissektion, og der var ingen ondartede celler inden for omfanget af resektionen. Metastatiske læsioner i leveren syntes at være reduceret på MR-billeder opnået i den 3.postoperative måned, men var stadig til stede, ikke desto mindre. Derfor blev levermetastase anset for at have været til stede på tidspunktet for operationen. Da levermetastase imidlertid ikke kunne identificeres på CT-og MR-billeder erhvervet i den 8.postoperative måned, blev patienten anset for at have opnået en cCR.

som observeret ved CT-scanninger forværredes patientens ascites 1 år postoperativt. Selvom der ikke blev fundet maligne celler under cytologiske undersøgelser, klinisk var chancen for gentagelse ikke nul. Mens April 2004-versionen af Japanese Gastric Cancer Society retningslinjer for diagnose og behandling af karcinom i maven (version 2) anerkendte effekten af kemoterapi i inoperabel gastrisk kræft, anbefalede den ikke noget specifikt regime; således var der behov for undersøgelser for at bestemme den optimale andenlinjekemoterapi efter S-1-terapi. Hironaka et al. som et andet-line lægemiddel til metastatisk tilbagevendende gastrisk kræft; som sådan besluttede vi at bruge den samme tilgang. CT udført i den 20.postoperative måned afslørede ikke ascites eller andre fund af tilbagefald; således blev patienten anset for at have opnået en cCR, og behandlingen blev fortsat.

i de senere år har der været flere rapporter om patienter med avanceret gastrisk kræft, der opnåede en cCR med flere kemoterapiregimer. Koo et al. rapporterede, at kun 1 ud af 59 patienter opnåede en cCR efter fluorouracil + cddp kemoterapi. På den anden side, Elsing et al. rapporterede, at der ikke blev observeret nogen CR i en retrospektiv analyse af 111 patienter med avanceret gastrisk kræft. Imidlertid var mange af disse patienter kun blevet fulgt op i kort tid siden behandlingen, og de langvarige postoperative kurser og prognoser hos disse patienter var ukendte. I øjeblikket er der ingen konsensus om varigheden af kemoterapi hos patienter, der har opnået en cCR. Der er også nogle rapporter om langvarig overlevelse på trods af seponering af kemoterapi efter en cCR. I disse tilfælde blev kemoterapi afbrudt på grund af bivirkninger; desuden måtte kemoterapi seponeres på grund af grad 2 enteritis i et tilfælde, og i en anden sagsrapport blev årsagen til seponering af kemoterapi ikke angivet .

så vidt vi ved, er dette det første tilfælde, hvor kemoterapi blev tilspidset og afbrudt på en planlagt måde i løbet af flere år i samråd med patienten sammen med opnåelse af langvarig overlevelse. For denne patient begyndte tilspidsning af kemoterapi i det 5.postoperative år og blev afbrudt i det 9. postoperative år. Denne patient har opretholdt en cCR i 12 år siden operationen og i over 3 år siden ophør med kemoterapi. Gentagelse efter seponering af kemoterapi er sandsynligvis irreversibel; beslutningen om at afbryde kemoterapi skal således træffes i overensstemmelse med patientens ønsker og med accept af det værst mulige scenario efter grundige diskussioner. Yderligere undersøgelser med større prøvestørrelser er berettiget til at identificere retningslinjerne for bedste praksis vedrørende fortsættelse af kemoterapi og metoder til observation hos patienter, der har opnået en cCR.

Erklæring om etik

patienten har givet skriftligt informeret samtykke til at offentliggøre denne sag (inklusive offentliggørelse af billeder).

oplysningserklæring

forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.

finansieringskilder

ingen finansiering blev modtaget.

Forfatterbidrag

M. Shishida designede forskningsundersøgelsen, udarbejdede manuskriptet og bidrog til fortolkningen af data. K. Toyota og M. Ikeda hjalp med fortolkningen af data. Alle forfattere behandlede patienten, erhvervede de kliniske data og har læst og godkendt det endelige manuskript.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Open Access License / Drug dosering / Disclaimer

denne artikel er licenseret under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Brug og distribution til kommercielle formål kræver skriftlig tilladelse. Dosering Af Lægemidler: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel. Ansvarsfraskrivelse: udsagnene, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.