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Die Anzeichen und Symptome können sich in fast jedem Alter von vor der Geburt bis ins hohe Alter manifestieren. Einige Personen haben keine beobachtbaren Symptome (asymptomatisch); andere können schwere, sogar lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln. Einige entwickeln möglicherweise nur spezifische Symptome wie isolierte Migräne oder Schlaganfälle im Kindes- oder Erwachsenenalter. Die Variabilität und Schwere der Symptome ist signifikant und wie sich COL4A1 / A2-bedingte Störungen möglicherweise auf eine Person auswirken, kann einzigartig sein.

Klinische Fallberichte deuten auf ein Syndrom mit charakteristischen Kernbefunden hin; Viel über die Störung ist jedoch nicht vollständig verstanden. Mehrere Faktoren, darunter die geringe Anzahl identifizierter Fälle, das Fehlen großer klinischer Studien und die Möglichkeit, dass andere Gene oder Faktoren die Störung beeinflussen, machen es schwierig, ein vollständiges Bild der damit verbundenen Symptome und Prognosen zu entwickeln. Daher ist es wichtig zu beachten, dass es ein sehr breites Spektrum klinischer Darstellungen gibt, bei denen verschiedene Organe in unterschiedlichem Ausmaß zwischen den Patienten betroffen sind.

Autosomal dominante familiäre Porenzephalie Typ I

Die ersten Berichte über humane COL4A1-Mutationen erfolgten bei Patienten mit autosomal dominanter Porenzephalie, und eine neuere Studie ergab, dass COL4A1-Mutationen bei ~ 16% der Patienten mit Porenzephalie gefunden wurden. Porenzephalie bezieht sich auf die Bildung von flüssigkeitsgefüllten Zysten oder Hohlräumen innerhalb des Gehirns. Die Größe und Lage der Hirnhöhlen trägt zur klinischen Variabilität bei. Bei manchen Menschen können im Säuglingsalter schwerwiegende, lebensbedrohliche Komplikationen auftreten; in anderen Fällen können nur geringfügige Komplikationen auftreten und die Intelligenz bleibt davon unberührt. Wieder andere Personen entwickeln möglicherweise erst im Erwachsenenalter Symptome. Zu den Symptomen, die bei Personen mit autosomal dominanter Typ-I-Porenzephalie auftreten können, gehören Migräne, Schwäche oder Lähmung einer Körperseite (Hemiparese oder Hemiplegie), Krampfanfälle, Schlaganfall und Dystonie, eine Gruppe neurologischer Störungen, die durch unwillkürliche Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind, die den Körper in abnormale, manchmal schmerzhafte Bewegungen und Positionen zwingen. Migräne kann mit oder ohne Aura auftreten. Aura bezieht sich auf zusätzliche neurologische Symptome, die mit oder manchmal vor der Entwicklung des Migränekopfschmerzes auftreten. Betroffene Säuglinge und Kinder können Verzögerungen beim Erreichen von Entwicklungsmeilensteinen und unterschiedlich starke geistige Behinderungen aufweisen. Weitere Merkmale sind schlechte oder fehlende Sprachentwicklung, Gesichtslähmung (Parese), unwillkürliche Muskelkrämpfe (Spastik), die zu langsamen, steifen, starren Bewegungen führen, Gesichtsfelddefekte und Hydrozephalus, ein Zustand, bei dem die Ansammlung von übermäßiger Liquor cerebrospinalis im Schädel Druck auf das Gewebe des Gehirns ausübt, was zu einer Vielzahl von Symptomen führt.

Autosomal dominante Kleingefäßerkrankung des Gehirns

In einer retrospektiven Studie mit 52 Patienten mit COL4A1-Mutationen trat bei 17,3% der Probanden ein Schlaganfall auf, und die MRT zeigte Anomalien der weißen Substanz (63.5%), subkortikale Mikroblutungen (52,9%), Porenzephalie (46%), vergrößerte Räume um Blutgefäße (19,2%) und kleine Infarkte (13,5%). Diese Studie zeigt deutlich, dass COL4A1- und COL4A2-Mutationen klinisch variable zerebrovaskuläre Erkrankungen verursachen, die charakteristische Merkmale einer zerebralen Kleingefäßerkrankung aufweisen. Zerebrale Kleingefäßerkrankung mit Blutung ist wahrscheinlich milder Kontinuum von Porenzephalie und zeigt viele der gleichen Symptome (mit Ausnahme der Gehirnhöhlen). Betroffene Personen haben möglicherweise keine beobachtbaren Symptome oder nur vereinzelte Migräne mit Aura. Einige betroffene Personen können Schwäche oder Lähmung einer Körperseite (Hemiparese oder Hemiplegie) entwickeln und Krampfanfälle haben. Das Hauptsymptom sind einzelne oder wiederholte Blutungen im Schädel (intrakranielle Blutungen), die ohne Ursache (spontan), nach einem Trauma oder bei der Einnahme von Medikamenten, die die Blutgerinnung verlangsamen (Antikoagulanzien), auftreten können.

Zusätzlich zu den Auswirkungen einer klaren COL4A1- oder COL4A2-Mutation berichteten große genetische Studien über Assoziationen von COL4A1 / A2 mit intrakraniellen Aneurysmen, Myokardinfarkt, arterieller Verkalkung, arterieller Steifheit, tiefen intrazerebralen Blutungen, lacunar ischämischem Schlaganfall, reduziertem Volumen der weißen Substanz und vaskulärer Leukoenzephalopathie. Zusammen deuten diese Studien darauf hin, dass bestimmte unbekannte Varianten von COL4A1 und COL4A2 zu einer chronischen vaskulären Dysfunktion beitragen könnten.

Zusätzliche Anzeichen und Symptome

Viele Patienten mit COL4A1- und COL4A2-Mutationen weisen zusätzliche Anzeichen und Symptome auf, die das zerebrale Gefäßsystem nicht einschließen. Einige dieser Patienten wurden als HANAC-Syndrom beschrieben, ein Akronym für hereditäre Angiopathie, Nephropathie, Aneurysmen und Muskelkrämpfe. Betroffene Personen haben eine Nierenerkrankung (Nephropathie), die Blut im Urin (Hämaturie) verursacht, das entweder mit bloßem Auge (grobe Hämaturie) oder nur bei Tests (mikroskopische Hämaturie) sichtbar ist. Einige Personen entwickeln Zysten an der Niere. Aneurysmen sind Ausbuchtungen oder Vergrößerungen eines Blutgefäßes, die durch Schwächung der Wand des Blutgefäßes verursacht werden. Bei den meisten Menschen verursacht eine kleine Gefäßerkrankung im Gehirn keine Symptome. Schmerzhafte Muskelkrämpfe können auftreten und sich vor dem dritten Lebensjahr entwickeln. Verschiedene Muskeln können betroffen sein und die Muskelkraft kann geschwächt werden. Diese Befunde können jedoch unabhängig oder in Kombination bei vielen Patienten mit COL4A1- und COL4A2-Mutationen beobachtet werden.

COL4A1 / A2-bedingte Störungen können auch mit einer Vielzahl von Anomalien in Verbindung gebracht werden, die die Vorder- oder Rückseite der Augen betreffen. An der Vorderseite des Auges können Patienten ungewöhnlich kleine Augen (Mikrophthalmie), Katarakte (trübe Linsen) und Dysgenese des vorderen Segments (Axenfeld-Rieger) haben. Katarakte, bei denen es sich um eine Trübung der Augenlinsen handelt, sind häufig von Geburt an vorhanden (angeboren) und können eines der ersten erkennbaren Anzeichen des Syndroms sein. Axenfeld-Rieger ist eine Ansammlung von Anomalien, die die Vorderseite des Auges betreffen, einschließlich der Iris (farbiger Teil des Auges) und der Hornhaut (abnormal kleine Hornhäute, Mikrokornea genannt), der transparenten Membran, die die Augen bedeckt. Entwicklungsdefekte an der Vorderseite des Auges, zu denen auch die Augendrainagestrukturen zwischen Iris und Hornhaut gehören, können zu einem erhöhten Augeninnendruck (erhöhter Augeninnendruck oder IOD) führen. Eine akute oder chronische Erhöhung des Augeninnendrucks kann zu einem Glaukom führen, bei dem der erhöhte Druck den Sehnerv schädigt und einen fortschreitenden und irreversiblen Sehverlust verursacht. Im hinteren Teil des Auges haben betroffene Personen auch eine Verdrehung oder Verzerrung (Tortuosität) von Arterien in der Netzhaut (bilaterale arterielle Tortuosität der Netzhaut) als Teil des Syndroms oder als isolierter Befund. Die Netzhaut ist die lichtempfindliche Membran, die das Innere der Augen auskleidet. Die Zellen der Netzhaut lösen Nervenimpulse aus, die vom Sehnerv zum Gehirn verlaufen, um das Sehvermögen zu bilden. Abnormale Netzhautarterien neigen zum Reißen und verursachen Blutungen im Zusammenhang mit vorübergehendem Sehverlust oder sogar Netzhautablösungen, die zu einem dauerhaften Sehverlust führen können.

Bei Personen mit COL4A1 / A2-bedingten Erkrankungen wurde über eine Vielzahl zusätzlicher Anzeichen und Symptome berichtet, darunter Epilepsie im Kindesalter, hämolytische Anämie (ein Zustand, der durch niedrige zirkulierende rote Blutkörperchen aufgrund ihrer vorzeitigen Zerstörung gekennzeichnet ist, was zu Müdigkeit, Schwäche, Benommenheit, Schwindel, Reizbarkeit, Kopfschmerzen und blasser Hautfarbe führt), Mitralklappenprolaps (Klappen der Klappe zwischen der oberen und unteren linken Herzkammer wölben sich oder kollabieren während der Kontraktion, wodurch Blut zurück in den linken Vorhof gelangt).

Bei anderen Patienten wurden Leberzysten, unregelmäßige Herzschläge (supraventrikuläre Arrhythmie) und das Raynaud-Phänomen berichtet, bei dem die Finger oder Zehen taub werden oder als Reaktion auf Kälte aufgrund einer Verengung der Blutgefäße ein stacheliges Gefühl haben.

Angeborene Cephalic Störungen
Zusätzlich zu Porenzephalie kann es andere Formen der Schädigung des Gehirns bei der Geburt vorhanden sein. Personen mit COL4A1- oder COL4A2-Mutationen können auch die Bildung von Spalten oder Schlitzen in den beiden Gehirnhälften (Schizenzephalie) entwickeln, in denen Gehirnhälften fehlen und durch mit Liquor cerebrospinalis gefüllte Säcke ersetzt werden (Hydranenzephalie), abnormale Falten in der Gehirnoberfläche (Polymikrogyrie) oder Anomalien in der normalen Verlegung der neuronalen Zellen im Gehirn (kortikale Laminierungsdefekte).