Die Bedeutung von Amoxicillin- und Amoxicillin-Clavulanat-Determinanten bei der Diagnose sofortiger allergischer Reaktionen auf β-Lactame

Zusammenfassung

Hintergrund: Sofortige allergische Reaktionen auf β-Lactam-Antibiotika gelten als eine der wichtigsten Arzneimittelüberempfindlichkeiten. Ein positiver Hauttest (ST) mit einer Kombination von großen und kleinen Penicillin-Determinanten ist in der Regel ausreichend, um die Vermeidung des schuldigen Medikaments zu empfehlen, während ein negativer ST in der Regel von einem oralen Challenge-Test (OCT) gefolgt wird. Vor kurzem wurde Besorgnis über die Rolle von Amoxicillin (AMX) ST bei der Diagnose von AMX-Allergien geäußert. Ziel: Ziel dieser Studie war es, den additiven Wert von AMX-Determinanten bei STs von Patienten mit unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen auf AMX oder AMX-Clavulanat (AMX-C) zu untersuchen. Methoden: Patienten mit einer unmittelbaren AMX- oder AMX-C-Allergie in der Anamnese wurden einer ST mit einer Kombination aus Penicilloylpolylysin (PPL) und geringfügigen Determinanten sowie AMX unterzogen. Gegebenenfalls wurde ein ST mit AMX-C hinzugefügt. Ergebnisse: Einunddreißig Patienten wurden ausgewertet. Acht Patienten, alle mit einer AMX-Allergie in der Vorgeschichte, reagierten nur positiv auf die AMX-Komponente. Zwei Patienten mit AMX-C-Allergie hatten eine positive ST-Reaktion nur auf die AMX-C-Komponente. Darüber hinaus reagierten nur 14 Patienten (13 mit AMX und 1 mit AMX-C-Allergie) positiv auf PPL, während die meisten Patienten (54.8%) hatten positive Reaktionen auf andere Determinanten. Ein Patient, der positiv auf AMX getestet wurde, entwickelte nach dem Test mehrere Urtikaria-Läsionen. Schlussfolgerungen: Hauttests mit AMX und AMX-C sind bei Patienten mit sofortiger Allergie gegen diese Arzneimittel obligatorisch. Die Nichtdurchführung kann zu einem falsch negativen ST führen, der diese Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen während eines gefährlichen OCT gefährdet.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Die Allergie gegen β-Lactam (BL)-Antibiotika gilt als großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Obwohl epidemiologische Daten darauf hindeuten, dass bis zu 8% der Bevölkerung eine positive Vorgeschichte einer Allergie haben, hat nur ein kleiner Teil dieser Patienten eine echte Allergie . Die falsche Kennzeichnung eines Patienten mit einer Allergie gegen BL hat einen großen Einfluss und kann die Morbidität und sogar die Mortalität beeinflussen . Daher ist es wichtig, standardisierte objektive Maßnahmen zu verwenden, um diesen medizinischen Zustand zu bestätigen. Es gibt zwei Formen der BL-Überempfindlichkeit, ‘sofort’ und ‘nicht sofort’ . Die unmittelbare, IgE-vermittelte Allergie besteht aus schweren, potenziell lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen, die innerhalb von 1 h nach Einnahme des betreffenden Arzneimittels auftreten. Die nicht sofortige Überempfindlichkeitsreaktion kann innerhalb von < 24 h nach der Verabreichung auftreten und besteht im Allgemeinen aus einem nicht lebensbedrohlichen Hautausschlag .

Um eine IgE-vermittelte Überempfindlichkeit umgehend zu diagnostizieren, ist ein Hauttest (ST) gefolgt von einem oralen Herausforderungstest (OCT) unter strenger ärztlicher Aufsicht erforderlich . Einige Institutionen verwenden den Basophil-Aktivierungstest, wenn ein hoher klinischer Verdacht auf IgE-vermittelte Überempfindlichkeit besteht, aber negative ST-Ergebnisse, aber dieser Test ist in den meisten Zentren nicht verfügbar . Eine ST wird unter Verwendung mehrerer Penicillin-Determinanten durchgeführt, einschließlich der von der FDA zugelassenen Hauptdeterminante Penicilloylpolylysin (PPL) zusammen mit einigen Nebendeterminanten, einschließlich Penicillin G, und einer weiteren Nebendeterminantenmischung (MDM), die Benzylpenicillin, Benzylpenicillinsäure und Benzylpenicilloat enthält, die in Europa erhältlich ist. Einige Gruppen verwenden auch Amoxicillin (AMX) mit oder ohne AMX-Clavulanat (AMX-C) für Hauttests, abhängig vom schuldigen Medikament . Leider besteht kein Konsens über das optimale ST-Regime und das OCT-Protokoll. Bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine sofortige IgE-vermittelte Überempfindlichkeit gegen BL besteht, ist die Durchführung von STs mit allen verfügbaren Determinanten (PPL, MDM, Penicillin G und AMX) gefolgt von OTC bei negativem ST die gängige Praxis in einem Teil der medizinischen Zentren, insbesondere in Europa . Dennoch wurden Bedenken hinsichtlich der Notwendigkeit geäußert, sowohl MDM als auch AMX als ST-Reagenzien zu verwenden . In den USA wurde in einer sehr großen Gruppe von nicht ausgewählten Patienten mit einer Penicillin-Allergie in der Vorgeschichte gezeigt, dass sie mit einem Protokoll unter Verwendung von Hauttests nur mit PPL und Penicillin G, gefolgt von einer oralen AMX-Herausforderung, sicher bewertet werden konnten, wenn die ST negativ war .

Ziel unserer Studie war es, die Sicherheit und den Zusatzwert von AMX- und AMX-C-Determinanten bei Hauttests zu untersuchen eine kleine, hochselektierte Gruppe von Penicillin-allergischen Personen, die sowohl eine positive Vorgeschichte von sofortiger Überempfindlichkeit gegen AMX und / oder AMX-C als auch eine positive Penicillin-ST hatten.

Methoden

Patienten und Studiendesign

Dies war eine prospektive Studie, die zwischen 2011 und 2015 in der Allergy and Clinical Immunology Unit am Meir Medical Center, Kfar Saba, Israel, durchgeführt wurde. Die Studie umfasste alle Probanden, die zur Beurteilung der BL-Überempfindlichkeit an unsere Ambulanz überwiesen wurden.

Einschlusskriterien waren eine positive Vorgeschichte einer unmittelbaren Reaktion auf AMX oder AMX-C zusammen mit einer positiven ST-Reaktion auf mindestens eine der getesteten Determinanten, unabhängig vom Alter des Patienten. Eine sofortige Reaktion wurde definiert als klinisch relevante Anzeichen oder Symptome: Urtikaria, Pruritus, Angioödem, gastrointestinale Symptome, Dyspnoe oder anaphylaktischer Schock (mindestens mit zwei verschiedenen Systemen), beginnend innerhalb von 1 h nach Verabreichung des Arzneimittels.

Zu den Ausschlusskriterien gehörten nicht sofortige Reaktionen auf Penicillin, die länger als 1 h nach der Verabreichung des Arzneimittels begannen, eine positive Vorgeschichte einer Allergie gegen ein anderes ARZNEIMITTEL (d. h. Cephalosporine), Reaktionen, die zu einem unbekannten Zeitpunkt nach der Verabreichung des Arzneimittels begannen, und Patienten ohne Erinnerung an die Überempfindlichkeitsreaktion, die aus unbekannten Gründen als Penicillin-allergisch bezeichnet wurde. Patienten mit einer positiven Vorgeschichte einer sofortigen Reaktion, aber mit negativen ST-Ergebnissen für alle getesteten Determinanten wurden ebenfalls von der aktuellen Studie ausgeschlossen. Diese Studie wurde von der lokalen Ethikkommission genehmigt.

Hauttests

Alle Probanden wurden gründlich von einem Allergologen befragt, um den vermuteten Überempfindlichkeitstyp richtig zu definieren. Anschließend erhielten alle Patienten eine ST mit PPL (1:10 und 1:1), MDM (1:10 und 1:1) und AMX (1:10 und 1:1) (Diater, Madrid, Spanien) und Penicillin G 10.000 U / ml (Teva, Israel). Wenn der Täter BL AMX-C war, wurden die Patienten auch mit AMX-C 20 mg / ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, UK) getestet. Normale Kochsalzlösung und Histaminphosphat (Histatrol; ALK, Washington, N.Y., USA) (2,75 und 0,275 mg / ml für Prick- bzw. intradermale Tests) dienten als negative bzw. positive Kontrollen. Die ST wurde als positiv angesehen, wenn der längste Quaddeldurchmesser ≥5 mm im Vergleich zur Kontrolle betrug, zusammen mit einer positiven Fackel.

Anfänglich wurde eine Prick-ST durchgeführt, und wenn negativ, wurde eine intradermale ST durchgeführt, zuerst mit den niedrigeren Konzentrationen und, falls negativ, mit den höheren Konzentrationen. Die Ergebnisse wurden nach 15 min vom Allergologen abgelesen. Nachdem die ST-Ergebnisse gelesen worden waren, wurden die Patienten 1 h lang beobachtet, und 1 Woche später wurde ein Telefoninterview durchgeführt, um Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der ST zu dokumentieren.

Statistische Analyse

Die Daten wurden mit Excel 2007 eingegeben und tabelliert. Statistische Analysen wurden mit der Software SPSS Version 19 durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwerte und Standardfehler für kontinuierliche Variablen dargestellt. Vergleiche zwischen den Gruppen wurden mit dem Student’s t-Test für kontinuierliche Variablen und mit dem Fisher’s Exact-Test für kategoriale Variablen durchgeführt. Alle Tests von Hypothesen wurden als signifikant angesehen, wenn die zweiseitigen Wahrscheinlichkeitswerte p < 0,05 waren.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 796 Patienten mit angeblicher BL-Überempfindlichkeit untersucht. Neunundachtzig Patienten (11,2%) hatten eine positive Vorgeschichte einer sofortigen Allergie gegen ein Medikament. Neunundzwanzig Patienten (3,6%) hatten eine negative Reaktion auf alle getesteten Determinanten und wurden von der vorliegenden Studie ausgeschlossen. Die restlichen 60 Patienten (7,5%) hatten eine Vorgeschichte, die mit einer unmittelbaren IgE-vermittelten Allergie in Kombination mit einer positiven ST kompatibel war. Einunddreißig Patienten (3,9%) hatten sowohl eine positive Vorgeschichte einer unmittelbaren Allergie gegen AMX oder AMX-C als auch eine positive ST gegen mindestens eine der Determinanten und wurden in unsere Studie aufgenommen. Die restlichen 29 Patienten hatten eine positive Vorgeschichte von Nonpenicillin BL (d.h. Cephalosporin) und wurden daher von der aktuellen Studie ausgeschlossen. ST war bei 6 Patienten (19,3%) durch Stechen, bei 5 Patienten (16,1%) durch intradermale Tests mit der niedrigeren Konzentration und bei 20 Patienten (64,5%) durch intradermale Tests mit der höheren Konzentration positiv. Die Merkmale der Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Das schuldige Medikament war AMX bei 24 Probanden (77,4%). Urtikaria mit oder ohne Angioödem war das häufigste klinische Zeichen und trat bei 29 Patienten (93, 5%) innerhalb von 1 h nach Einnahme des betreffenden Arzneimittels auf. Die Altersverteilung der Patienten war breit und reichte von 9 Monaten bis zu 72 Jahren.

Sechzehn Patienten (51,6%) hatten eine positive Reaktion auf die AMX-Komponente. Acht Patienten (25,8%), die alle eine AMX-Allergie in der Vorgeschichte hatten, reagierten nur auf die AMX-Komponente (Abb. 1). Darüber hinaus reagierten nur 14 Patienten (45,1%), 13 mit AMX- und 1 mit AMX-C-Allergie, positiv auf PPL, während die Mehrheit der Patienten (54,9%) positiv auf eine oder mehrere andere Determinanten als PPL reagierte (Abb. 1). Nur 2 Patienten (6,5%), 1 mit AMX und 1 mit AMX-C-Allergie, hatten eine positive Reaktion auf Penicillin G. Zwei von 7 Patienten mit AMX-C-Allergie hatten eine positive ST-Reaktion nur auf AMX-C, 3 Patienten hatten eine positive Reaktion auf AMX und AMX-C, 1 Patient hatte positive Reaktionen auf AMX-C und Penicillin G und 1 Patient hatte eine positive Reaktion nur auf PPL.

Obwohl Patienten mit einer negativen Reaktion auf die AMX-Komponente tendenziell jünger waren als Patienten mit einer positiven Reaktion, erreichte dieser Unterschied keine statistische Signifikanz (15,4 ± 17,1 bzw. 24,6 ± 27 Jahre; p = 0,2). In den demografischen oder klinischen Daten zwischen Patienten mit und ohne positive allergische Reaktion auf AMX wurde kein Unterschied festgestellt, einschließlich des Zeitintervalls zwischen der allergischen Reaktion und dem Test (Tabelle 1).

Mit Ausnahme eines 15-jährigen Patienten, dessen ST nur für AMX positiv war, wurden keine unerwünschten Ereignisse aufgezeichnet. Sie entwickelte systemischen Pruritus, begleitet von einigen Urtikaria-Läsionen unmittelbar nach ST mit der höheren Konzentration, nachdem ST mit der niedrigeren Konzentration negativ gewesen war. Intramuskuläres Adrenalin und orales Antihistaminikum führten zur Auflösung aller Symptome innerhalb von Minuten.

Diskussion

Über 70 Jahre ist das optimale Protokoll zur sicheren Bewertung der großen Anzahl von Personen mit einer unbestätigten Penicillinallergie in der Vorgeschichte für eine aktive, klinisch signifikante, IgE-vermittelte Penicillinallergie immer noch umstritten. Die orale AMX-Herausforderung unter Beobachtung gilt als Goldstandard-Test . Hauttests werden im Wesentlichen durchgeführt, um die Anzahl schwerwiegender oraler Herausforderungsreaktionen zu minimieren und dennoch keine Penicillin-Allergie zu überdiagnostizieren. In der Vergangenheit wurde angenommen, dass ein hoher Anteil der Patienten mit sofortiger Allergie gegen Penicillin auf die Hauptkomponente von Penicillin (PPL) in einem ST reagieren wird . Ein kleiner Teil dieser Patienten sprach auf andere Penicillin-Metaboliten an, die als geringfügige Determinanten definiert waren. Im Laufe der Jahre haben Studien gezeigt, dass die Kombination von PPL mit geringfügigen Determinanten für die Beurteilung von Patienten geeignet ist, bei denen der Verdacht auf eine sofortige Allergie gegen BL besteht . Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Verlagerung von der Verwendung des klassischen Benzylpenicillin-Antibiotikums hin zu den neuen halbsynthetischen Penicillinen, insbesondere AMX und AMX-C, PPL nicht mehr zum relevantesten Hapten bei der Bewertung der Penicillinallergie gemacht hat . Akkumulierende Beweise deuten darauf hin, dass eine spezifische selektive Reaktion auf die Seitenketten von AMX und AMX-C der wichtigere immunologische Mechanismus ist als die Kreuzreaktivität auf die gemeinsame BL-Struktur . Die Verwendung von halbsynthetischen Penicillinen wie AMX oder AMX-C beim Testen von Patienten mit Verdacht auf eine Allergie gegen BL ist in mehreren Zentren, insbesondere in Europa, üblich geworden . Einige Zentren, insbesondere in den USA, empfehlen jedoch immer noch die Verwendung von PPL ohne halbsynthetische Penicilline .

In der vorliegenden Studie zielten wir speziell auf die sehr kleine Untergruppe von Personen mit einer positiven Vorgeschichte einer Penicillinallergie gegen die halbsynthetischen Penicilline AMX und AMX-C sowie einer positiven Penicillin-ST ab. Darüber hinaus reagierten mehr als die Hälfte unserer Patienten positiv auf die AMX-Komponente, und etwa 26% der Patienten hatten ein selektives positives ST-Ergebnis nur für diese Komponente. Dieser Befund stimmt mit den Ergebnissen früherer Publikationen überein . Darüber hinaus sprach weniger als die Hälfte der Patienten auf die Hauptdeterminante PPL an. Daher hätte die Verwendung von nur PPL mit der Penicillin-G-Determinante, wie kürzlich von Macy vorgeschlagen , bei mehr als der Hälfte unserer Patienten (54, 9%) zu einem falsch negativen ST-Ergebnis geführt. Obwohl wir die klinische Bedeutung dieser positiven AMX- oder AMX-C-ST-Ergebnisse nicht kennen, weil diese Patienten keiner oralen Herausforderung unterzogen wurden, immer noch, Ein falsch negatives ST könnte den Patienten mit einem Anaphylaktikum gefährden, lebensbedrohliche Reaktion nach OKT .

Speziell für AMX-C war die Anzahl der AMX-C-allergischen Patienten eher gering. Dennoch reagierten nur 2 von 7 Patienten (28,5%) auf eine der ‘klassischen’ Determinanten, während die meisten dieser Patienten nur auf eine oder beide AMX und AMX-C reagierten. Auch hier hätte die Nichtanwendung von AMX oder AMX-C beim Testen dieser Subpopulation bei 5 von 7 Patienten (71, 5%) zu einem falsch negativen Ergebnis geführt.

Es wurde vorgeschlagen, dass das klinische Erscheinungsbild von Penicillin-allergischen Probanden unterscheidet sich in Bezug auf ihre immunologische Reaktion auf Major im Vergleich zu Minor Determinanten. Probanden mit einer positiven ST für die Hauptdeterminante neigen dazu, nach Exposition gegenüber BL an einem Urtikariaausschlag zu leiden, während Probanden mit einer positiven ST für die Nebendeterminanten häufiger an einem anaphylaktischen Schock leiden nach Exposition gegenüber BL . In Bezug auf die Hauptdeterminante wurde spekuliert, dass dieses Phänomen mit der Entwicklung von IgG-blockierenden Antikörpern gegen Benzylpenicillin zusammenhängt, wodurch die Entwicklung einer systemischen Reaktion verhindert wird . In unserer Studie gab es keinen signifikanten epidemiologischen oder klinischen Unterschied zwischen Patienten mit einer positiven oder negativen AMX ST-Reaktion. Dies ist möglicherweise auf die geringe Stichprobengröße und den hohen Prozentsatz zurückzuführen Urtikaria als klinisches Vorzeichen bei unseren Probanden.

Nebenwirkungen nach der Behandlung mit AMX und AMX-C sind meist urtikarialer Hautausschlag, aber auch seltene Fälle von anaphylaktischem Schock wurden beschrieben . Die berichteten Raten der Gesamtnebenwirkungen nach ST liegen je nach Studie zwischen 5 und 11% der Fälle . In der vorliegenden Studie entwickelte nur 1 Patient (3,2%), dessen ST nur für AMX positiv war, einen leichten Urtikariaausschlag, der unmittelbar nach der Behandlung verschwand.

Diese Studie hat einige Einschränkungen. Der erste ist die geringe Anzahl von Patienten. Dennoch stimmen unsere Ergebnisse mit denen anderer überein . Zweitens haben wir aus Sicherheits- und ethischen Gründen kein OCT durchgeführt, das der Goldstandard für die Bestätigung einer sofortigen Allergiediagnose ist. Dies entspricht den klinischen Richtlinien und der gängigen Praxis . Die potenzielle Verringerung der Morbidität durch positive orale Herausforderungen muss noch mit der bekannten Morbidität verglichen werden, die mit einer ungenauen Penicillin-Allergie verbunden ist Bezeichnung.

Drittens haben wir das Clavulansäure-Kit (Diater), das die bevorzugte Determinante für die Beurteilung der Clavulansäureallergie ist, nicht verwendet, da es uns zum Zeitpunkt der Durchführung der Studie nicht zur Verfügung stand. AMX-C, das in Hauttests verwendet wird, ist aufgrund einer möglichen Reizwirkung in höheren Konzentrationen auf eine Konzentration von 20 mg / ml begrenzt, wodurch die Empfindlichkeit des Tests verringert wird .

Zusammenfassend weist die aktuelle Studie darauf hin, dass die Verwendung von STs mit den Determinanten AMX und AMX-C bei Patienten mit einer positiven Vorgeschichte einer sofortigen allergischen Reaktion auf diese Arzneimittel obligatorisch ist. Da dies derzeit die am häufigsten verwendeten Penicilline sind, kann das Versäumnis, sie bei der Durchführung von Penicillin-Hauttests einzubeziehen, Patienten mit sofortigen Reaktionen auf BL gefährden, wenn sie einem ungerechtfertigten OCT ausgesetzt sind, das auf einem falsch negativen ST basiert, dem diese Komponenten fehlen.

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