Die sich entwickelnde Rolle der Chemoimmuntherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie

H&O Was war die traditionelle Rolle der Chemoimmuntherapie bei Patienten mit CLL?

NL Traditionell war die Chemoimmuntherapie der Standardansatz sowohl in der Frontlinie als auch im Rezidiv der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Häufige Beispiele für Chemoimmuntherapien sind Fludarabin / Cyclophosphamid / Rituximab (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) und Bendamustin (Treanda, Teva)/Rituximab. Die Immuntherapiekomponente besteht normalerweise aus Rituximab oder einem anderen monoklonalen Antikörper. Nach Abschluss einer Therapie werden die Patienten auf die Entwicklung rezidivierender Zytopenien oder sperriger Adenopathien überwacht. Eine erneute Behandlung kann aus dem ursprünglichen Regime bestehen, wenn die erste Ansprechdauer lange dauerte, von 5 bis 10 Jahren. Wenn die Remission nur wenige Monate bis einige Jahre dauerte, wird in der Regel ein anderes Chemoimmuntherapieprogramm gewählt.

Ein Teil der Herausforderung der Behandlung mit Chemoimmuntherapie ist die Notwendigkeit, das Alter und die Komorbiditäten des Patienten zu berücksichtigen. Es gibt Scoring-Systeme, um vorherzusagen, ob ein Patient einen aggressiveren Chemoimmuntherapie-Ansatz tolerieren kann, aber die Wahl der Behandlung ist in der Regel eine intuitive Entscheidung basierend auf den Komorbiditäten des Patienten. Wenn Patienten mit CLL älter werden, entwickeln sie mehr Komorbiditäten wie Nierenfunktionsstörungen, die die Behandlung mit Chemoimmuntherapie erschweren können. Ältere Patienten, insbesondere solche, die gebrechlich sind oder eine schlechte Nierenfunktion haben, vertragen FCR wahrscheinlich nicht. Wir sind daher immer auf der Suche nach Alternativen in dieser Patientenpopulation, und gute Optionen sind Bendamustin / Rituximab, Chlorambucil-basierte Antikörperkombinationen oder dosisreduzierte Chemoimmuntherapie-Programme.

H&O Was sind einige der jüngsten Arzneimittelzulassungen in CLL?

NL Die jüngste Zulassung mehrerer neuer Wirkstoffe hat zu einer Abkehr von der Chemoimmuntherapie geführt. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics / Janssen) und Idelalisib (Zydelig, Gilead) zielen auf spezifische Kinasen im B-Zell-Rezeptorweg ab. Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) ist ein BCL-2-Inhibitor, der kürzlich für vorbehandelte Patienten mit der 17p-Deletion zugelassen wurde. Diese neuen Wirkstoffe werden häufig bei Patienten eingesetzt, die nach einem anfänglichen Verlauf einer Chemoimmuntherapie einen Rückfall erleiden. Ibrutinib ist jedoch auch in der Frontlinie zugelassen.

H&O Welche Überlegungen bestimmen die Auswahl der Chemoimmuntherapie im Vergleich zur gezielten Therapie an vorderster Front?

NL Die Chemoimmuntherapie spielt immer noch eine angemessene Rolle, obwohl sie abnimmt. Zum Beispiel könnten Patienten, die körperlich fitter sind, Kandidaten für FCR sein. Die deutsche CLL-Studiengruppe CLL8-Studie (Fludarabin und Cyclophosphamid mit oder ohne Rituximab bei Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie) bewertete Fludarabin / Cyclophosphamid mit oder ohne Rituximab als Frontline-Behandlung bei körperlich gesunden Patienten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5, 9 Jahren betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 56, 8 Monate für FCR gegenüber 32, 9 Monaten für Fludarabin / Cyclophosphamid (P <.001). Das mediane Gesamtüberleben wurde für den FCR-Arm vs 86 nicht erreicht.0 Monate für den Fludarabin/Cyclophosphamid-Arm. Diese Verbesserung wurde in allen zytogenetischen Untergruppen mit Ausnahme von Patienten mit der 17p-Deletion aufrechterhalten.

Thompson und Kollegen vom MD Anderson Cancer Center veröffentlichten kürzlich Daten, die eine langfristige Remission bei einer Untergruppe von Patienten zeigen, die in einer früheren Studie mit FCR behandelt wurden. Bei Patienten mit der Immunglobulin-Schwerkettenvariablen (IGVH) -Mutation gab es ein Plateau im PFS. Der Prozentsatz der Patienten, die das PFS nach 12, 8 Jahren aufrechterhielten, betrug 53, 9% in der IGVH-mutierten Gruppe gegenüber 8, 9% in der IGVH-unmutierten Gruppe. Wenn ich daher Patienten mit diesem besonders günstigen prognostischen Profil sehe, die ansonsten Kandidaten für FCR sind, werden diese Daten diskutiert. Ich informiere diese Patienten, dass die Biologie ihrer Krankheit so günstig ist, dass FCR gut funktionieren sollte. Man könnte jedoch argumentieren, dass ihre Biologie so gut ist, dass ein orales Mittel wie Ibrutinib ähnliche Langzeitergebnisse liefern könnte. (Wir wissen es noch nicht genau, da Langzeitdaten für diese neuartigen Wirkstoffe fehlen.) Eine Entscheidung über die Therapie mit FCR oder eine Alternative, wie Bendamustin / Rituximab, vs ein neuartiges Mittel, wie Ibrutinib, wird dann auf der Grundlage der Patientenpräferenz und anderer Faktoren getroffen. Überlegungen umfassen die Verwendung einer Kurzzeittherapie (FCR für 6 Monate) im Vergleich zu einer langfristigen oder chronischen oralen Therapie (dh Behandlung mit neuartigen Wirkstoffen). Darüber hinaus können die potenziellen wirtschaftlichen Auswirkungen einer chronischen oralen Therapie für einige Patienten ein Hindernis darstellen.

H&O Welche Bedeutung hat die 17p-Deletion?

NL Wir haben gelernt, dass Patienten mit schlechten prognostischen Markern, wie 17p (p53) -Deletion, haben eine sehr kurze Ansprechdauer mit Chemoimmuntherapie. Patienten mit der 17p-Deletion sprechen jedoch gut auf Ibrutinib, Idelalisib und andere neuartige orale Wirkstoffe an. Diese Patienten erreichen eine viel längere Ansprechdauer sowie ein verbessertes PFS, wenn sie mit diesen neuen Wirkstoffen behandelt werden im Vergleich zur traditionellen Chemoimmuntherapie. Daten, die zeigen, dass diese Therapien das Ergebnis bei Patienten mit der 17p-Deletion verbesserten, führten zur Erstzulassung von Ibrutinib in diesem Setting sowie zur neueren Zulassung von Venetoclax. Daher sollten Patienten mit 17p-Deletion, die noch nicht behandelt wurden, ein neuartiges Mittel wie Ibrutinib anstelle einer Chemoimmuntherapie erhalten. Wenn sie bereits eine Chemoimmuntherapie erhalten haben und dann einen Rückfall erleiden, können sie ein neuartiges Regime wie Ibrutinib, Idelalisib und Rituximab oder Venetoclax erhalten.

H&O Was ist über die Behandlung von Patienten mit rezidivierter Krankheit bekannt?

NL In der rezidivierten Umgebung basiert die Wahl der Behandlung auf dem anfänglichen Therapieverlauf des Patienten, der Art der Nebenwirkungen, der Verträglichkeit und der Ansprechdauer. Die meisten Rückfallpatienten wurden im Vorfeld mit mehreren Chemoimmuntherapien behandelt, da dies so lange der Standard der Behandlung war. Diese Patienten sind mehrfach rezidiviert. Für sie ist es eine natürliche Passform, ein neuartiges Mittel zu verwenden.

Eine kleinere Gruppe von Patienten hat eine Vorbehandlung mit einer der neuartigen Therapien erhalten und war unverträglich oder entwickelte eine rezidivierende Krankheit. Wenn ein Patient im Voraus mit einem neuartigen Wirkstoff behandelt wird und dann Rückfälle erleidet, stehen Chemoimmuntherapie oder ein anderer neuartiger Wirkstoff zur Auswahl. Wenn der zweite neuartige Wirkstoff auf den gleichen Weg wie der erste abzielt, kann der Patient immer noch eine Reaktion erzielen, wenn auch eine kürzere, wie aus neuen Daten von Mato und Kollegen hervorgeht. Es kann bevorzugt sein, eine zweite neue Therapie mit einem anderen Ziel zu verwenden. Es fehlen noch Daten zur Nützlichkeit der Chemoimmuntherapie nach einem Rückfall eines Patienten auf ein neuartiges Mittel im Voraus.

Klinische Studien, die neuartige Wirkstoffe im Vorfeld bewerten, sollten einen Einblick in den besten Weg zur Sequenzierung der Behandlung in naher Zukunft geben. Kann auf die Erstbehandlung mit einem neuen oralen Inhibitor eine Chemoimmuntherapie folgen? Wir haben Erfahrung mit dem Gegenteil: Erstbehandlung mit Chemoimmuntherapie gefolgt von oralen Inhibitoren, was gut zu funktionieren scheint. Aber jetzt, wo Patienten einige dieser neuartigen Wirkstoffe im Voraus erhalten, was passiert, wenn sie eine Bergungstherapie benötigen? Gibt es eine richtige Möglichkeit, die neuen Medikamente und die Chemoimmuntherapie-Therapien zu sequenzieren? Es wird schwierig sein, eine Antwort zu finden, da eine klinische Studie erforderlich ist, in der alle Patienten nacheinander mit denselben Behandlungsschemata behandelt werden. Derzeit hat die Bevölkerung eine abwechslungsreiche Behandlungsgeschichte.

Da die neueren Therapien zur Frontbehandlung übergehen, könnte die Chemoimmuntherapie bei rezidivierenden Erkrankungen eine größere Rolle spielen. Eine Ausnahme können Patienten sein, die sich an einer klinischen Studie mit einer neuartigen gezielten Therapie beteiligen, die sich noch in der Entwicklung befindet. In der Gemeinschaft jedoch, wenn ein Patient mit neuen Mitteln im Voraus behandelt wird und intolerant gegenüber diesen Mitteln ist oder Rückfälle und fortschreitende Krankheit entwickelt, dann werden viele Ärzte wahrscheinlich eine Chemoimmuntherapie wie Bendamustin / Rituximab oder einen monoklonalen Antikörper verschreiben, wenn der Patient älter und gebrechlich mit mehreren Komorbiditäten ist.

H&O Was sind einige neue Forschungsgebiete?

NL In mehreren Studien werden neuartige Wirkstoffe (wie Ibrutinib und Venetoclax) miteinander oder mit anderen Chemoimmuntherapien oder monoklonalen Antikörpern kombiniert. Die Forscher versuchen in klinischen Studien herauszufinden, ob es möglich ist, neuartige Wirkstoffe sicher mit der Chemoimmuntherapie zu kombinieren und wie diese Therapien am besten sequenziert werden können. In mehreren Studien wird auch die Rolle der minimalen Resterkrankung (MRD) untersucht und ob Patienten, die eine MRD-Negativität erreichen, die Behandlung mit oraler Therapie abbrechen können (im Vergleich zum aktuellen Ansatz, bei dem diese oralen Wirkstoffe auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden). Darüber hinaus wird die Rolle der chimären Antigenrezeptor (CAR) -T-Zelltherapie weiter erforscht. Es gibt auch mehrere Formulierungen der zweiten Generation der bereits zugelassenen neuartigen Therapien, die darauf abzielen, die Nebenwirkungsprofile zu verbessern. Schließlich gibt es immer neue Therapien, die sich in der Entwicklung befinden, da noch keine der bestehenden Behandlungen kurativ ist.

Offenlegung

Dr. Lamannas Institution hat Forschungsgelder von Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity und ProNai Therapeutics erhalten. Dr. Lamanna ist Mitglied der Beiräte von Gilead, AbbVie, Pharmacyclics/Janssen und Celgene.

Empfohlene Lesungen

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