Die Wirksamkeit der Juanbi-Pille der traditionellen chinesischen Medizin in Kombination mit Methotrexat bei aktiver rheumatoider Arthritis: Studienprotokoll für eine randomisierte kontrollierte Studie

Studiendesign

Diese Studie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie mit zwei parallelen Armen (Abb. 1). Ziel der Studie ist es zu bewerten, ob die Juanbi-Pille in Kombination mit MTX für das Management von Active RA wirksam ist. Insgesamt werden 120 Patienten mit aktiver RA rekrutiert (60 Patienten pro Arm) aus Zentren in Shanghai, China, aus dem Longhua-Krankenhaus der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, dem Yueyang Integrated Medicine Hospital der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine und Shanghai Guanghua Krankenhaus für integrierte traditionelle chinesische und westliche Medizin. Die Standardprotokollelemente: Empfehlung für interventionelle Studien (SPIRIT) 2013 Checkliste ist in zusätzlicher Datei 1 gezeigt.

Projektübersicht. RA, rheumatoide Arthritis; MTX, Methotrexat

Studienteilnehmer

Die Teilnehmer werden aus drei Krankenhäusern rekrutiert (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital und Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditionelle chinesische und westliche Medizin) durch Poster und Krankenhaus offizielle Website Anzeigen. Der geplante Rekrutierungszeitraum beträgt 12 Monate. Vor der Randomisierung wird von allen Teilnehmern eine Einverständniserklärung eingeholt.

Teilnahmekriterien

Einschlusskriterien

Teilnehmer, die die folgenden Kriterien erfüllen, sind teilnahmeberechtigt:

• Erwachsene (≥ 18 Jahre) mit RA

• Erfüllen American College of Rheumatology (ACR) / Europäische Liga gegen Rheuma (EULAR) Kriterien für RA, 2010

• Beginn der Symptome innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung

• Aktive Erkrankung zum Zeitpunkt der Einschreibung, wie durch den 28-Joint Disease Activity Score (DAS28) von mehr als 3,2 angegeben , und keine vorherige Exposition gegenüber oralen Glukokortikoiden in einer Tagesdosis von mehr als 10 mg oder gegenüber biologischen Wirkstoffen

• Bezahlte oder unbezahlte Beschäftigung, aber messbare Arbeit (e.g., Fürsorge für eine Familie und zu Hause)

Ausschlusskriterien

Die Ausschlusskriterien lauten wie folgt:

• RA in Kombination mit anderen Autoimmunerkrankungen wie adjuvanter Arthritis, Lupusarthritis oder Osteoarthritis

• RA kombiniert mit abnormaler Leber- und Nierenfunktion

• Frauen, die schwanger sind, eine Schwangerschaft planen oder stillen

• Schwere chronische oder akute Erkrankung, die die Teilnahme an der Therapie beeinträchtigt

• Alkohol- oder Drogenmissbrauch

• Nicht in der Lage, eine Einverständniserklärung zu verstehen oder zu unterzeichnen

Interventionen

Alle Patienten werden in die Juanbi-Gruppe oder die Placebo-Gruppe randomisiert werden. Patienten in der Juanbi-Gruppe erhalten sowohl die Juanbi-Pille (4 g / Beutel, zwei Beutel pro Tag) als auch MTX (5 mg pro Woche) für 3 Monate, während Patienten in der anderen Gruppe eine Juanbi-Pille erhalten Placebo (4 g / Beutel, zwei Beutel pro Tag) und die gleiche Dosis MTX wie die Juanbi-Gruppe. Die Juanbi-Pille und das Placebo sind in 200 ml heißem Wasser aufzulösen und 3 Monate lang zweimal täglich oral einzunehmen. Die Juanbi-Pille wird von Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co. hergestellt, verpackt und etikettiert., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. oder Anhui Huizhongzhou Chinesische Kräutermedizin Co., Ltd. Die Testergebnisse aller Kräuter entsprechen dem Standard. Alle Kräuter wurden an einem speziellen kühlen und trockenen Ort gelagert. Die Juanbi-Pille wird wie folgt hergestellt: (1) Extraktion: Alle aufgeführten Kräuter werden in einen Keramikbehälter gegeben und mit 1000 L destilliertem Wasser versetzt, um die Kräuter 1 h lang zu mazerieren. Dann wird die Mischung für die erste Extraktion 1 h bei 100 ° C gekocht und zweimal wiederholt, um insgesamt drei Extraktionen zu erhalten. Beachten Sie, dass die dritte Extraktion nur 500 L destilliertes Wasser enthalten und nur 30 min Kochzeit haben sollte; (2) Konzentration: die drei Extraktionen werden gemischt und bei 60°C (660 mmHg) eingeengt. Die Mischung wird trocken versprüht, um ein Extraktpulver zu erhalten, das zertrümmert und durch Maschenweite 80 gesiebt wird. Die Pillen werden in Mengen von 4 g pro Beutel verpackt und in einem Reinraum bei etwa 20 ° C und 50% Luftfeuchtigkeit gelagert. Das Juanbi-Pillen-Placebo enthält 10% Juanbi-Pille und 90% Bitterstoff, Laktoseessenz, Pigment (z. B. Zitronengelb, Karamellpigment oder Sonnenuntergangsgelb) und Stärke und hat eine ähnliche Form, Geruch, Farbe und Geschmack wie die eigentliche Juanbi-Pille. Die Juanbi-Pille und das Placebo erfüllten alle die Qualitätskontrollstandards.

Die Dauer der Intervention beträgt 3 Monate und die Nachsorge 9 Monate. Studienbesuche finden zu Studienbeginn statt und bei 2, 4, 8, 12, 24, und 52 Wochen. Jeder Patient wird gebeten, innerhalb von 3 Tagen nach dem angegebenen Zeitpunkt zu besuchen.

Randomisierung und Zuweisung

Die Randomisierung wird von einem glaubwürdigen Pharmahersteller durchgeführt (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), die sowohl die Juanbi-Pille als auch das Placebo liefert. Eine Zufallszahlenliste wird mit Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) generiert Randomisieren Sie die Teilnehmer entweder in die Juanbi-Pillengruppe oder in die Placebogruppe im Verhältnis 1: 1. Wenn ein Teilnehmer rekrutiert wird, wird der Prüfer dem pharmazeutischen Hersteller eine Nummer zur Verfügung stellen, und der pharmazeutische Hersteller wird die Juanbi-Pille oder das Placebo nach dem Zufallsprinzip gemäß der Zufallszahlenliste an den Teilnehmer senden. Die angegebene Nummer und die entsprechende Nummernliste werden aufgezeichnet und in einem verschlossenen Schrank beim Pharmaunternehmen aufbewahrt.

Verblindung

Die Mitarbeiter des Pharmaunternehmens nehmen nicht an den Studien teil, und der Prüfer, Ärzte, Krankenschwestern, Mitarbeiter zur Ergebnismessung, Statistiker und die Teilnehmer werden bis zum Ende der Studie, wenn alle statistischen Analysen abgeschlossen sind, für die Gruppeninformationen geblendet.

Ergebnismaße

Primäres Ergebnismaß

Das primäre Ergebnismaß ist wie folgt: (1) das Fortschreiten von ACR 50 nach 1, 2 und 3 Monaten Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert; (2) die Veränderung von DAS28 vor und nach 1, 2 und 3 Monaten Behandlung; und (3) der Unterschied zwischen den beiden Gruppen im van der Heijde modifizierten Sharp-Score vor und nach 12 Monaten Follow-up.

Die ACR50 ist eine Skala zur Messung der Veränderung der RA-Symptome . Der ACR50 erfordert Folgendes: 50% oder mehr Verbesserung der Anzahl der zarten Gelenke, 50% oder mehr Verbesserung der Anzahl der geschwollenen Gelenke und mindestens 50% Verbesserung in drei der folgenden fünf Messungen: (1) Beurteilung der Arthritisschmerzen des Patienten unter Verwendung einer visuellen Analogskala (VAS) von 0-100 mm, (2) globale Beurteilung der Krankheitsaktivität des Patienten unter Verwendung eines VAS (0-10), (3) Beurteilung der körperlichen Funktion und Behinderung des Patienten unter Verwendung des HAQ-DI, (4) ein Akutphasenreaktantenwert wie die Erythrozytensedimentationsrate (ESR) oder (5) C-reaktives Protein (CRP). ACR20 und ACR70 (gemessen als ≥ 20% Verbesserung bzw. ≥ 70% Verbesserung) sind erforderlich in der Anzahl der zarten Gelenke, der Anzahl der geschwollenen Gelenke und in 3 der anderen 5 Messungen .

Obwohl ACR20 im Vergleich zu ACR50 und ACR70 als Wirksamkeitsmaßstab in klinischen RA-Studien akzeptiert wurde und eine größere Diskriminanzkapazität aufweist, um Patienten unter aktiver Behandlung von der Placebokontrolle zu unterscheiden , wählen wir ACR50 als primäres Ergebnismaß, da ACR50 ein wünschenswerteres Ziel für Patienten ist und nützliche Informationen zusätzlich zu ACR70 liefert .

Der DAS28 wird häufig als Indikator für die Aktivität der RA-Krankheit und das Ansprechen auf die Behandlung verwendet, und klinische Studien haben DAS28 zur Beurteilung des Behandlungseffekts verwendet . Die Formel für DAS 28 lautet:

Die 28 Gelenke sind 10 proximale Interphalangealgelenke und 10 proximale Interphalangealgelenke der Hände und Handgelenke, Ellbogen, Knie und Schultern bilateral. GH ist der allgemeine Gesundheitszustand des Patienten, gemessen an VAS (0-100 mm); “0” ist das Beste und “100” ist das schlechteste .

Der van der Heijde modified Sharp Score ist die radiologische Beurteilung der Erosion und der Gelenkverengung in den 10 Metacarpophalangealgelenken, 8 proximalen Interphalangealgelenken, 10 Metatarsophalangealgelenken und 2 Interphalangealgelenken der großen Zehen. Darüber hinaus wird die Erosion auch in den beiden Interphalangealgelenken der Daumen, dem ersten Mittelhandknochen, dem Radius, den Ulnarknochen, dem Trapez und dem Trapez, den Navikularknochen sowie den rechten und linken Lunatknochen bilateral beurteilt, während die Gelenkverengung auch in den dritten, vierten und fünften Carpometacarpalgelenken, den Multiangular-Navicular-Gelenken, den Capitate-Navicular-Lunate-Gelenken und den rechten und linken Radiokarpalgelenken bilateral beurteilt wird. Der maximale Erosionswert in der Hand beträgt 5 und im Fuß 10, je nach Erosionsgrad. Somit beträgt die maximale Anzahl von Erosionen in der Hand 160 und in den Füßen 120. Der Grad der Verengung des Gelenkraums ist wie folgt:

• 1 = fokal oder zweifelhaft

• 2 = allgemein, weniger als 50% des ursprünglichen Gelenkraums

• 3 = im Allgemeinen mehr als 50% des ursprünglichen Gelenkraums oder der Subluxation

• 4 = kein verbleibender Gelenkraum, Luxation oder Ankylose

Daher beträgt die maximale Punktzahl für die Verengung des Gelenkraums 120 in der Hand und 48 in den Füßen. Der van der Heijde Modified Sharp Score ist die Summe aus Erosions- und Gelenkraumverengung .

Die ACR50 und DAS28 werden zu Studienbeginn und nach 1, 2 und 3 Monaten Behandlung sowie nach 6 Monaten und 12 Monaten geschätzt Follow-up. Der van der Heijde modifizierte Sharp-Score wird nur zu Studienbeginn und nach 12 Monaten gemessen.

Sekundäre Ergebnismaße

Das sekundäre Ergebnis ist der Vergleich der Änderungsrate in der ACR20 / 70, HAQ-DI, Patientenbewertung von Arthritisschmerzen, Patient Global Assessment von Arthritis und AIS von Baseline bis 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und im 6-Monats- und 12-Monats-Follow-up. Die Änderungsrate in der ACR50 und DAS28 von der Baseline bis 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate und 6-Monats- und 12-Monats-Follow-up sind auch sekundäre Outcome-Maßnahmen, und die Änderung der Punktzahl auf der 36-Item-Kurzform Health Survey Fragebogen (SF-36) von der Baseline bis 1 Monat, 2 Monate, 6 Monate und 12 Monate wird ebenfalls berechnet.

Der HAQ-DI ist eine Subskala des ACR20/50/70. Es handelt sich um ein vollständig vom Patienten gemeldetes Ergebnis, das zwischen biochemischen und physikalischen Messungen überbrückt wird und in klinischen RA-Studien häufig zur Beurteilung der Krankheitsaktivität und der Behinderung des Patienten verwendet wird . Der HAQ-DI misst acht Dimensionen der funktionellen Aktivität, einschließlich Anziehen, Aufstehen, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Griff und übliche Aktivitäten. Jeder Gegenstand wird um vier Grad bewertet und von 0 bis 3 bewertet. Eine Punktzahl 0 bedeutet ohne Schwierigkeiten, 1 bedeutet mit einigen Schwierigkeiten, 2 bedeutet mit großen Schwierigkeiten und 3 bedeutet, dass die Aktivität nicht ausgeführt werden kann. Die Punktzahl im HAQ-DI ist die Summe jedes Elements, gemittelt als Gesamt-HAQ-DI-Punktzahl von 0-3. Nur wenn mindestens sechs der acht Dimensionen beantwortet sind, ist die Skala gültig. Im Allgemeinen steht ein HAQ-DI-Score von 0-1 für leichte bis mittelschwere Schwierigkeiten, 1-2 für mittelschwere bis schwere Behinderungen und 2-3 für schwere bis extreme Behinderungen . Patientenbewertung von Arthritisschmerzen und Patient Global Assessment von Arthritis sind zwei Subskalen des ACR20 / 50 / 70 und werden mit einem VAS von 0-100 mm bzw. 0-10 cm gemessen .

Patienten mit RA haben häufig Schlafstörungen, und je schwerer die Krankheit ist, desto schwerwiegender sind die Schlafprobleme . Das AIS, ein psychometrisches Instrument zur Selbsteinschätzung, das zur Quantifizierung der Schlafschwierigkeiten entwickelt wurde, besteht aus acht Elementen, einschließlich Schlafinduktion, Erwachen während der Nacht, endgültiges Erwachen, Gesamtschlafdauer, Schlafqualität während der Nacht, Wohlbefinden während der Nacht, Funktionsfähigkeit während der Tageszeit und Schläfrigkeit während der Tageszeit. Jeder Gegenstand wird von 0 bis 3 bewertet, wobei die höhere Punktzahl eine schlechte Schlafqualität darstellt. Das Skalenmaximum beträgt 24 .

Der SF-36 besteht aus 36 Items und misst acht Dimensionen: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Schmerzen, allgemeine Gesundheitswahrnehmung, körperliche Rollenfunktion, emotionale Rollenfunktion, soziale Rollenfunktion und psychische Gesundheit . Der SF-36 ist eine von Patienten gemeldete Umfrage zur Gesundheit von Patienten und wird häufig zur Beurteilung der Lebensqualität von Patienten mit RA verwendet. Darüber hinaus wird die Begleitmedikation als sekundäres Ergebnis aufgezeichnet.

Sicherheitsbewertungen

Die Juanbi-Pille wird seit Hunderten von Jahren in China verwendet, und die Kräuter in der Juanbi-Pille sind gemäß der empfohlenen Menge im Arzneibuch der Volksrepublik China (Version 2015) sicher. Unser Vorversuch von Dezember 2015 bis Mai 2016 zur Anwendung der Juanbi-Pille in Kombination mit MTX im Vergleich zu MTX allein zeigte während der 3-monatigen Behandlungsdauer oder in der 3-monatigen Nachbeobachtungszeit keine Nebenwirkungen. Wir müssen noch eine Reihe von Maßnahmen durchführen, einschließlich subjektiver Beschreibungen und Labortests (insbesondere zu Magen-Darm-Unverträglichkeiten, Reizbarkeit sowie Nieren- und Leberschäden), um die Sicherheit der Juanbi-Pille während der gesamten Studie zu beurteilen.

Bei jedem Besuch werden die Patienten gefragt, ob es irgendwelche gibt Nebenwirkungen während des Studienzeitraums. Darüber hinaus werden wir Labortests der Teilnehmer durchführen Blut, Urin, Kot sowie Nieren- und Leberfunktion. Wir sind bereit, dem Teilnehmer sofort eine angemessene Behandlung anzubieten, wenn ein unerwünschtes Ereignis gemeldet wird. Im Falle schwerwiegender unerwünschter Ereignisse werden Notdienste bereitgestellt, und wir sind bereit, das Ereignis dem Institutional Review Board innerhalb von 24 Stunden ab dem Zeitpunkt der Anerkennung zu melden.

Zeitleiste der Teilnehmer

Die Rekrutierung der Studie begann im Dezember 2016 und wird voraussichtlich im Dezember 2017 enden. Das finale Follow-up aller Teilnehmer endet am 31.Dezember 2018. Die Übersicht über den Teilnehmerprozess ist in Abb. 1, und der Zeitplan für die Einschreibung und Bewertungen ist in Abb. 2.

Zeitplan für die Einschreibung und Bewertungen. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-Joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Fragebogen zur Gesundheitsbewertung-Behinderungsindex; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-Item-Kurzform-Gesundheitsumfrage; MTX, Methotrexat

Berechnung der Stichprobengröße

Wir haben die Stichprobengröße gemäß unserer Primärstudie berechnet. Wir führten von Dezember 2015 bis Mai 2016 ein vorläufiges Experiment zur Wirksamkeit der Juanbi-Pille in Kombination mit MTX im Vergleich zu MTX allein durch und stellten fest, dass Patienten, die die Juanbi-Pille in Kombination mit MTX einnahmen, 84,8% ACR50 erreichten, während Patienten in der MTX-Gruppe ein ACR50-Ansprechen von 55,5% erzielten. Nach der Formel der Rate in völlig zufälligem Design:

wobei n1 und n2 die Anzahl der Teilnehmer in der Juanbi- bzw. Placebogruppe sind und ua / 2 = 1.96 wenn der Fehler vom Typ 1 0,05 beträgt, ist u β = 1,282 wenn der Fehler vom Typ II bei zweiseitigen Tests 0,1 beträgt: \( \overline {p} \) ist der Mittelwert von p1 und p2 . Es wurde geschätzt, dass ungefähr 50 Teilnehmer pro Gruppe benötigt wurden, um 90% Leistung und ein (zweiseitiges) Signifikanzniveau von 5% bei der Erkennung von Behandlungsunterschieden zu erreichen. Daher wurde die endgültige Stichprobengröße auf insgesamt 120 Patienten (60 in jeder Gruppe) festgelegt, wobei eine Abbrecherquote von 20% berücksichtigt wurde. Vierzig Teilnehmer (20 in der Behandlungsgruppe und 20 in der Placebogruppe) aus den drei Zentren werden rekrutiert.

Statistische Analyse

Wirksamkeits- und Sicherheitsanalysen werden nach dem Intention-to-Treat-Prinzip durchgeführt. Die Methode der letzten vorgetragenen Beobachtung wird bei der Analyse fehlender Werte angewendet. Alle statistischen Analysen werden mit Statistikpaketen der Social Sciences Software (SPSS) (Version 21.0) durchgeführt. Ein p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikantes Ergebnis definiert. Mittelwerte und Standardabweichungen werden verwendet, um die kontinuierlichen Variablen wie demografische und klinische zu beschreiben Ergebnisvariablen, während Prozentsätze für kategoriale Variablen wie die Rate verwendet werden. Kontinuierliche Variablen nach der Normalverteilung werden durch den t-Test des Schülers analysiert; Andernfalls werden nicht parametrische Tests verwendet, um Gruppenunterschiede zu vergleichen.

Datenerfassung und Überwachung

Dies ist eine 12-monatige klinische Studie, in der die Teilnehmer das Forschungsmedikament 3 Monate lang mit Nachuntersuchungen nach 6 und 12 Monaten einnehmen müssen insgesamt sieben Bewertungsbesuche. Die Teilnehmer erhalten sieben Mal eine Bewertung der Krankheitsaktivität (zu Studienbeginn und 2 Wochen) und nach 1, 2, 3, 6 und 12 Monaten) und sechs Sicherheitsbewertungen (zu Studienbeginn und nach 1, 2, 3, 6 und 12 Monaten). Das mit der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine verbundene Longhua Hospital ist für die Qualitätskontrolle verantwortlich.

Qualitätskontrolle

Alle Pillen, einschließlich der Juanbi-Pille und des Placebos, werden von Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Darüber hinaus wird das Pharmaunternehmen die Randomisierung der Teilnehmer und die Zuordnung zu den drei Zentren durchführen. Bevor wir mit der klinischen Studie begannen, führten wir einheitliche Schulungen durch, um sicherzustellen, dass die an den Studien beteiligten multizentrischen Ärzte, Krankenschwestern und Mitarbeiter zur Ergebnismessung den Prozess der gesamten Studie vollständig verstanden. Zu Beginn der klinischen Studie haben wir die Ermittler beauftragt, die drei Zentren jeden Monat zu überwachen und sicherzustellen: (1) Jedes Zentrum hat die geplante Teilnehmerzahl rekrutiert; (2) Alle rekrutierten Teilnehmer erfüllen die Einschlusskriterien vollständig und erfüllen nicht die Ausschlusskriterien; und (3) Alle Teilnehmer haben den Prozess der klinischen Studie vollständig befolgt, und das Fallberichtsformular (CRF) wurde wie bei der Rekrutierung und Nachverfolgung erforderlich ausgefüllt. In der Zwischenzeit rufen wir jeden Teilnehmer an, um das Fallberichtsformular zu überprüfen, und die Datenerfassung wird im Verlauf der klinischen Studie monatlich in einem elektronischen CRF aufgezeichnet.